艾曲博帕/艾曲波帕增加患者血浆瑞舒伐他汀的暴露

　　艾曲波帕(艾曲博帕)是一种口服非肽血小板生成素受体激动剂，在体外可抑制有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）。OATP1B1对于肝吸收罗苏伐他汀很重要，抑制该转运蛋白可能会降低胆固醇的功效，并增加暴露相关毒性的风险。相反，BCRP是外排转运蛋白，对该转运蛋白的抑制可能会增加肝脏和血浆中瑞舒伐他汀的浓度，从而导致功效和毒性增加。为了确定艾曲波帕与rosuvastatin的共同给药是否可以改变血浆rosuvastatin的暴露水平，在42名健康成人受试者中进行了一项开放标签研究。

　　受试者口服瑞舒伐他汀和艾曲波帕：第1天，瑞舒伐他汀10 mg单剂；第6至9天，艾曲波帕75 mg，每天一次；第10天，艾曲波帕每天75 mg，瑞舒伐他汀10 mg单次。每天和随访时进行不良事件评估。第1至5天和10至14天收集用于药代动力学分析的血浆样品。

　　结果:瑞舒伐他汀艾曲波帕的共同施用了55％（42％，69％）和增加的几何平均数（90％置信区间）等离子体罗苏伐他汀AUC（0，∞）Ç最大值在整体由103％（82％，126％）研究人群，在非亚洲人群中与亚洲人群相比互动更大。

　　艾曲波帕是一种口服非肽血小板生成素受体激动剂，已被批准用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。它也被研究用于治疗血小板减少症是由于其它病因包括慢性肝病和丙型肝炎病毒。艾曲波帕结合血小板生成素受体的跨膜结构域，并通过刺激巨核细胞的增殖和分化来增加血小板计数。

　　在临床前研究中，艾曲波帕抑制了有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）。艾曲波帕也被鉴定为体外BCRP底物。OATP1B1在肝脏中高表达，并参与所有HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）的肝吸收。遗传多态性证明，OATP1B1对瑞舒伐他汀的处理很重要，其中具有纯合OATP1B1（SLCO1B1）c.521CC基因型的受试者的曲线下瑞舒伐他汀平均面积（AUC（0,48 h））比纯合酶c的受试者高65％。 .521TT（对照）基因型。OATP1B1（SLCO1B1）c.388GG基因型与c.521CC基因型（SLCO1B1*15 /*15）也与更高的瑞舒伐他汀血浆暴露相关。BCRP是一种外排转运蛋白，可将药物从肝脏转运到胆汁中，也限制了肠道药物的吸收。遗传多态性证明，BCRP对于瑞舒伐他汀的处置很重要，杂合BCRP（ABCG2）c.421CA或纯合c.421AA基因型的受试者的瑞舒伐他汀AUC（0，∞）约为纯合瑞舒伐他汀的两倍.421CC（对照）基因型。该ABCG2c.421AA基因型与接受瑞舒伐他汀治疗的受试者的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低更多有关。

　　因为艾曲波帕的体外抑制能力对于OATP1B1和BCRP相似，并且因为已知两种转运蛋白的遗传多态性均与瑞舒伐他汀暴露有关，所以与艾曲波帕并用观察到的瑞舒伐他汀暴露增加可能是由于两者的抑制作用运输者。OATP1B1的抑制作用通过减少肝吸收而增加血浆瑞舒伐他汀的暴露。在这种情况下，瑞舒伐他汀的功效可能降低，毒性可能增加。相反，抑制BCRP可以通过增强rosuvastatin的吸收和/或抑制rosuvastatin清除胆汁来增加血浆rosuvastatin的暴露。在这种情况下，瑞舒伐他汀的功效和毒性都可以提高。体外证据还表明，瑞舒伐他汀是其他肝摄取转运蛋白的底物，包括OATP1B3，OATP2B1，OATP1A2以及胆汁酸摄取转运蛋白NTCP的底物。尚不知道艾曲波帕是否会影响这些其他转运蛋白。

　　总之，将艾曲波帕与rosuvastatin并用会增加rosuvastatin的暴露。HMG Co-A还原酶抑制剂的治疗指数可通过同时使用艾曲波帕降低。在服用艾曲波帕的受试者中，可能需要减少剂量的HMG Co-A还原酶抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多: