在这项研究中，我们开发了抑制肿瘤生长和改变剂量AE的暴露-反应模型，并使用它们模拟了7种乐伐替尼（泰瑞沙）给药方案（包括批准的24 mg剂量）对RR-患者的潜在疗效和安全性。 使用来自乐伐替尼和安慰剂组的独立审查的靶病变直径总和的纵向肿瘤数据。甲状腺肿瘤的天然KG估计为每周0.00093。使用这两种模型进行的模拟结果显示，与SELECT观察到的RR-DTC患者接受乐伐替尼24 mg的数据非常吻合，支持了这些暴露-应答模型对乐伐替尼毒性相关剂量调整的模拟的适用性。
改变剂量的AE的模型预测，在治疗的24周内，批准的乐伐替尼24 mg剂量将使68.5％的患者减少至少1次剂量；相比之下，SELECT的所有患者中有67.8％的患者减少了剂量（在数据截止之前的整个治疗阶段）。同样，模拟预测乐伐替尼24 mg剂量在24周时的ORR为50.0％，这与SELECT的结果（24周时为57.5％）非常吻合。
这些模拟结果预测，在不增加剂量的情况下，使用较低剂量的乐伐替尼14和20 mg的情况下，安全性更好，因为在24周内至少减少一种剂量的患者的比例分别为46.9％和60.8％，而采用vv时为68.5％ 24 mg剂量。但是，与批准的乐伐替尼起始剂量24 mg相比，乐伐替尼14 mg的ORR（第24周）预计较低。根据模拟的ORR，与不进行高剂量滴定的方案相比，允许向上滴定至24 mg的乐伐替尼剂量方案预计具有更好的疗效。但是，这种优势被18和20mg剂量的安全性恶化所抵消。从而，乐伐替尼14 mg剂量加剂量的剂量或18 mg剂量不加剂量的剂量被认为可以提供可比的疗效（24周时ORR），但比批准的24 mg剂量更好的安全性。为简化研究211的给药和研究行为，选择了不加药的乐伐替尼18 mg方案。
除了模拟建模的固有不足之外，我们的分析还存在一些局限性。我们探讨了早期剂量调整作为安全终点，因此，未考虑累积或慢性药物毒性。另外，在本暴露-反应分析中，所有导致研究药物修饰的治疗性不良事件（TEAE）均被视为1事件。即，假定所有TEAE的暴露-反应关系相同。对于肿瘤大小模型的开发，仅考虑目标病变，并且既不包括非目标病变，也不包括新病变。在各种给药方案的肿瘤尺寸模拟中的一个假设是，对于所有给药方案，经验抵抗函数（参数λ）是相同的。但是，这可能与生物学期望不一致。此外，尽管该模型显示出良好的预测性能，但未能完全捕获数据中存在的广泛异质性。为了将来改进模型（例如，包括协变量分析），还需要进行其他修改。
模拟24周治疗的乐伐替尼的平均剂量为24 mg，每天为19.23 mg /天，这与SELECT中报道的平均剂量（平均剂量为17.2 mg /天）相似。这支持了本研究中选择的乐伐替尼给药的模拟方案。上一页PK药效学模型的研究已被用于研究其他多靶点激酶抑制剂的给药方案，我们的方法[进一步支持。值得注意的是，尽管该暴露-反应分析的疗效终点是ORR而不是PFS或总体存活率，但肿瘤大小模型是相对较能反映存活率的治疗功效指标。现在乐伐替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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