瑞弗兰/艾曲波帕能穿过血脑屏障

　　血小板减少症在患病的新生儿中很常见。血小板生成素模拟物（例如，艾曲波帕(瑞弗兰)）可能为患有严重和延长血小板减少症的选定新生儿以及患有不同血小板减少症的婴幼儿提供替代疗法。但是，ELT会螯合细胞内铁，这可能会对代谢要求高的发育器官产生不利影响。铁缺乏症（ID）在大脑发育过程中尤其有害，损害神经元髓鞘形成，多巴胺信号传导和树突状成熟，并最终损害长期的神经功能（例如海马依赖性学习和记忆）。

　　确定艾曲波帕是否穿过血脑屏障（BBB），引起神经元ID并损害海马神经元树突成熟。使用原发性牛脑微血管内皮细胞评估跨BBB的艾曲波帕转运。从体外7天（DIV）至14DIV，用ELT或去铁胺（DFO，铁螯合剂）处理胚胎小鼠原代海马神经元培养物，并评估基因表达和神经元树突复杂性。

　　结果:艾曲波帕有时间依赖性地穿越了BBB。2和6μMELT增加Tfr1和Slc11a2（参与神经元铁摄取的铁反应基因）mRNA水平，表明神经元ID。6μMELT降低了BdnfVI，Camk2a和Vamp1mRNA水平，但没有降低2μMELT，表明神经元发育和突触功能受损。在6μMELT处理的神经元中，树枝状分支的数量和长度减少，导致树突状乔木复杂度降低，类似于DFO处理的神经元。

　　结论:发育期间的艾曲波帕治疗可能会由于神经元ID而损害神经元结构。必须进行临床前体内研究，以评估大脑快速发育期间的艾曲波帕安全性。

　　艾曲波帕的优点是可以模拟口服血小板生成素，并且已获得FDA批准，用于治疗患有慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP），与慢性丙型肝炎相关的血小板减少症和再生障碍性贫血的成年人。2015年，FDA批准艾曲波帕用于对一线疗法无反应的ITP儿童，这主要是基于PETIT2的阳性结果，PETIT2是一项随机安慰剂对照试验，纳入1-17岁儿童。最近的出版物报道成年成功利用ELT和儿童患者与其他血液疾病，包括与MYH9突变[相关遗传血小板减少]维斯科特-奥尔德里奇综合征和再生障碍性贫血。因此，很可能艾曲波帕很快将被视为具有不同血小板减少症种类的婴儿在生命的第一年中在新生儿，婴儿和儿童中的治疗选择。在该人群中，重要的是要考虑非血液学发展阶段特异性作用的潜力。

　　在2012年，Roth等。研究表明，艾曲波帕是一种有效的细胞内铁螯合剂，其降低白血病细胞中细胞内铁的能力可导致这些细胞的增殖减少和分化诱导。白血病细胞是高代谢细胞，因此对铁的需求很高，以支持其线粒体氧化代谢。

　　在这里，我们证明将培养的原代海马神经元暴露于艾曲波帕 7天会产生与饮食ID啮齿动物模型和缺铁人类新生儿中记录的ID相似的程度。艾曲波帕处理的神经元损害了与树突/突触发育有关的基因（例如BdnfVI，Camk2a和Vamp1）的mRNA表达，并且树突状乔化的总体减少与用铁螯合剂去铁胺（DFO）处理的神经元相似。在单独的一组实验中，我们证明了艾曲波帕以时间依赖性方式越过BBB的体外内皮细胞培养模型，提示在体内系统递送的艾曲波帕可能会使神经元处于危险之中。总之，这些数据表明，用艾曲波帕早期治疗血小板减少症可能会对铁依赖性神经元发育产生不利影响。微信扫描下方二维码了解更多: