爱博新/帕博西尼治疗ER+乳腺癌

　　该研究的目的是测试新辅助帕博西尼（爱博新）疗法的疗效，并评估其对治疗前后细胞周期停滞和EndoPredict（EP）得分变化的影响。经组织学证实为ER + ve，HER2−ve浸润性乳腺癌（2 cm或更大）的绝经后妇女参加了一项开放性单臂研究。20名符合条件的患者在手术前的16周（4个周期）的重复周期中，在4周中的3周中每天给予来曲唑2.5 mg每天和帕博西尼 125 mg每天3次。主要终点为临床反应率（cRR）和术前内分泌预后指数（PEPI）。次要终点是对收集到的肿瘤样本进行病理反应和基因表达测试（采用EP测试）。获得了以下结果。17例临床反应达到50％或更高，包括8个完全答复和9个部分答复。面积大幅减少（P <0.0001）和 癌症体积（P= 0.017）。一名患者达到了病理完全缓解（pCR）；治疗后所有癌症均降级。Ki67（P = 0.044）和EP分数（P <0.0001）在治疗后明显降低。相对基因表达水平的分析表明，帕博西尼治疗后所有增殖基因IL6ST和RBBP8均降低。发现6例中级患者和3例PEPI风险评分高的患者的EPclin评分低。所有具有高PEPI复发风险评分的患者均具有高EPclin评分。总之，新辅助来曲唑与帕博西尼联用证明了有效的临床反应。与PEPI相比，EPclin可能是评估新辅助治疗后预后的更好参数。

　　帕博西尼是一种CDK-4 / 6抑制剂，是一种口服活性有效且高度选择性的CDK4和CDK6可逆抑制剂，可通过阻止细胞周期从G1进入S期来防止细胞DNA合成。在腔ER +亚型细胞系中证明了CDK-4 / 6抑制剂的活性。

　　Paloma研究表明，在既往内分泌治疗期间疾病进展的荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌患者中，帕博西尼与芳香酶抑制剂或抗雌激素联合使用比单独激素治疗更长的无进展生存期。该治疗通常耐受良好，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少，白细胞减少和疲劳。

　　帕博西尼是一种口服CDK4 / 6抑制剂，与芳香酶抑制剂或氟维司群合用可用于治疗ER阳性和HER2阴性的转移性乳腺癌。我们的研究表明，联合治疗在新辅助治疗中也可能有效。临床缓解率为85％，完全缓解为40％。超声响应率为70％，高于预期的50％。根据组织学评估，所有癌症均降级，一名患者发生了pCR，这在新辅助激素治疗后并不常见。

　　在最近的新辅助试验中，将帕博西尼和阿那曲唑合用，其cRR为67％，完全缓解率较低。其主要终点是在C1D15活检中完全细胞周期停滞，定义为Ki67 2.7％。选择该生物学终点是因为先前发现新辅助治疗中Ki67水平的升高与长期复发的风险增加有关。帕博西尼上87％的患者群体实现了完全的细胞周期停滞；然而，手术前冲洗4周后，Ki67水平反弹。

　　在我们的研究中，观察到类似的发现。在同意进行C1D15活检的7名患者中，有5名表现出完全的细胞周期停滞。但是，仅在短时间冲洗后，只有40％的患者在手术时才观察到这种情况，表明Ki67水平有所反弹。但是，治疗后的Ki67值在统计学上低于治疗前的水平。

　　为了寻找新辅助激素治疗后预后的替代生物标志物，对组织样品进行了EP测试，该测试根据增生性基因和ESR1信号/分化相关癌基因的表达水平分析了无病生存期。EP测试基于基因分析（RT-PCR），而不是免疫组织化学（IHC）分析Ki67的蛋白表达。这将减少IHC染色的固有局限性。测定三个增殖基因（BIRC5，UBE2C和DHCR7）的表达水平），使EP成为比使用IHC唯一检测Ki67蛋白更可靠和客观的测试。EP测试还提供了细胞周期停滞的替代分析，并减少了洗脱期间Ki67反弹的影响。该测试是在核心活检和手术样本上进行的。

　　我们发现治疗后EP评分明显降低。这尤其与增殖基因IL6ST和RBB8P的水平降低有关。虽然预期该治疗将对增殖产生影响，但IL6ST的变化表明该组合的作用也可能与免疫信号传导有关。IL6ST被认为在细胞因子与受体的相互作用中起着重要作用，细胞因子与受体的相互作用是与淋巴管浸润相关的丰富途径。它也是被鉴定为可预测对芳香化酶抑制剂治疗反应的其他四个基因之一。RBBP8基因编码成视网膜细胞瘤结合蛋白8。在几种直接与成视网膜细胞瘤蛋白（RB1）结合的蛋白中发现了RBBP8，它调节细胞增殖的G1 / S转变。RB1也通过抑制CDK4 / 6而受帕博西尼影响。因此，RBBP8和EP的测量可能是该化合物响应的有用替代。这将需要更大的临床试验和进一步的转化研究以进行验证。

　　PEPI评分可能是新辅助激素治疗后生存的有用预测工具；但是，除激素治疗外，还用帕博西尼（爱博新）治疗患者时，这可能不适用，因为在手术前通常会有药物的清除期。Ki67水平通常会反弹，这会影响细胞周期停滞和存活的分析。在我们的研究中，没有发现非pCR患者的风险低，得分为0，且相关的复发风险低于10％。

　　EPclin结合了EP遗传评分以及其他临床参数，即残留癌症大小和淋巴结状态：PEPI评分中还包括两个参数。与Ki67不同，遗传评分在洗脱期不太可能反弹，因此，应该是评估新辅助治疗后生存的更好参数。EPclin低危患者9例，十年内相关复发率在10％或更低。

　　一致性分析表明，PEPI高危人群与EPclin高危人群有很好的相关性。但是其他9名PEPI中度或高风险患者实际上是EPclin低风险。由于测试主要在增殖分数分析上有所不同，因此洗脱期间Ki67的反弹可能是差异的主要原因。应进行更大样本量和更长随访时间的进一步研究，以评估EPclin是否可以替代PEPI作为新辅助激素治疗后预后的替代指标。

　　良好的反应与严重的不良事件无关，除了发热的中性粒细胞减少症（在四个疗程的过程中出现）。3级或4级中性粒细胞减少症并不罕见，需要减少或中断剂量。有趣的是，这种情况在第一个周期之后更经常发生，并且一直持续到第四个周期。微信扫描下方二维码了解更多: