爱博新/哌柏西利的治疗功效

　　最近的基因组分析表明，仅在约6％的鼻咽癌（NPC）患者中可检测到可药物分子靶向。然而，依赖于CDK4 / 6–cyclinD1信号通路失调是NPC发病过程中的重要事件。在这项研究中，我们旨在通过使用新建立的异种移植模型和源自原发性，复发性和转移性的细胞系，评估特定CDK4 / 6抑制剂哌柏西利（爱博新）的治疗功效及其与其他化疗药物治疗NPC的相容性NPC。

　　我们评估了哌柏西利单一疗法和同时使用哌柏西利和顺铂或suberanilohydroxamic acid（SAHA）在NPC细胞系和异种移植模型中同时治疗的效果。然后使用RNA测序分析与药物反应相关的途径。建立了耐哌柏西利的NPC细胞系，以确定在哌柏西利产生耐药性后顺铂作为二线治疗的潜在用途。我们进一步检查了哌柏西利治疗对顺铂耐药的NPC细胞的疗效。

　　在NPC细胞中，哌柏西利单一疗法已证实在体外可诱导G1期细胞周期停滞。Palbociclib单一疗法在所有六个体内测试的NPC肿瘤模型中也均具有显着的抑制作用，如总肿瘤体积和Ki-67增殖标志物表达的大幅减少所表明的。在NPC细胞中，同时的Palbociclib治疗可减轻顺铂在体外的细胞毒性作用。值得注意的是，在体外和体内，用palbociclib和SAHA同时进行治疗均能协同促进NPC细胞死亡。这种组合还通过诱导自噬相关细胞死亡进一步抑制了肿瘤的生长。具有诱导的palbociclib或顺铂耐药性的NPC细胞株分别对顺铂或哌柏西利的治疗仍然敏感。

　　结论：我们的研究结果为使用哌柏西利作为NPC的替代疗法提供了必要的支持，并增加了对哌柏西利与其他化疗药物一起给药的有效时机的认识。我们的结果为哌柏西利方案在鼻咽癌患者中的首次人类临床试验设计提供了基础。

　　在这项研究中，我们还检查了哌柏西利与其他两种FDA批准的化学治疗药物顺铂和辛二酸异羟肟酸（SAHA）的治疗效果。当哌柏西利和顺铂一起用于治疗NPC细胞时，在体外观察到拮抗作用。有趣的是，当SAHA与哌柏西利联合使用时，我们观察到了协同作用。SAHA是一种组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，可通过抑制组蛋白脱乙酰基并诱导染色质松弛来改变基因转录，从而导致编码肿瘤抑制因子的基因的普遍表达。在我们的临床前NPC异种移植模型中，首次确认了SAHA和哌柏西利联合治疗的协同作用。此外，经SAHA和哌柏西利处理的NPC细胞的转录组分析显示，这些药物对NPC细胞的协同抑制作用可能与自噬的激活有关。

　　在这项研究中，我们旨在产生临床前证据，以支持将哌柏西利作为NPC的靶向药物治疗，并评估哌柏西利与其他化学疗法治疗这种恶性肿瘤的相容性。NPC的最近的基因组谱的分析确定的一些可成药目标在NPC的存在。然而，失调的p16–CDK4 / 6–cyclinD1信号传导是NPC发病机制中众所周知的常见事件，可促进不受控制的肿瘤生长和转移。

　　哌柏西利是经FDA批准用于临床的药物，因此潜在的不良反应应该不是一个大问题。在这项临床前试验中，我们没有观察到治疗组和对照组小鼠之间体重的显着差异。有趣的是，我们还观察到哌柏西利可以抑制静脉注射NPC细胞在肺组织中的体内定植，这表明该药可能潜在地抑制NPC的转移。与该观察结果一致，哌柏西利通过抑制c-Jun / COX-2信号通路的机制被证明可抑制动物模型中的乳腺癌转移。但是，哌柏西利抑制NPC转移的详细分子机制值得进一步研究。

　　总之，哌柏西利在源自原发性，复发性和转移性肿瘤的NPC模型中有效诱导了细胞周期停滞和生长抑制。SAHA的添加进一步增强了哌柏西利的抑制作用。相反，不建议同时使用顺铂和哌柏西利。对哌柏西利产生耐受性的NPC细胞仍然对顺铂敏感，反之亦然。在一起，我们的工作为规划临床试验和涉及哌柏西利的NPC方案的应用提供了相关信息。微信扫描下方二维码了解更多: