乐伐替尼/乐卫玛和索拉非尼都没有直接抑制体外ATC细胞的生长

　　VEGF通过促进血管生成对脑转移的产生至关重要，而VEGF / VEGFR轴的抑制可通过抑制血管生成来控制脑转移的进程。许多其他研究表明，VEGF在各种类型的肿瘤的皮下生长中起着关键作用，而VEGF的抑制作用则明显抑制了肿瘤的生长。乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼都通过抑制VEGFR-2抑制血管生成。

　　乐伐替尼和索拉非尼均抑制ATC细胞产生VEGF体外; 乐伐替尼和索拉非尼均显着降低了肿瘤血管密度和增生的肿瘤细胞数量，但索拉非尼不会影响脑转移模型中的这些参数。这些发现共同表明，乐伐替尼和索拉非尼在这些具有ATC细胞的脑转移和皮下肿瘤模型中的抗肿瘤作用主要是由于它们抑制了血管生成。同样，乐伐替尼与晚期胶质母细胞瘤的抗肿瘤活性相关。预测抗血管生成剂功效的生物标记包括晚期乳腺癌中的p-VEGFR2表达和甲状腺分化癌中的血管生成素2表达。有必要进行进一步的研究以确定哪些肿瘤对包括乐伐替尼在内的抗血管生成抑制剂有反应。

　　有趣的是，尽管乐伐替尼和索拉非尼都抑制了皮下空间中ATC细胞的生长，但只有乐伐替尼抑制了大脑中ATC的生长。与这两种化合物在脑转移模型中功效差异相关的主要区别在于它们在脑肿瘤中的分布。使用ITMS方法可视化这些靶向药物在脑肿瘤病变中的分布，我们发现索拉非尼在脑实质中的分布远低于其在皮下空间的分布，这表明索拉非尼可能无法渗透血液–脑屏障。在脑肿瘤病变中发现少量索拉非尼表明肿瘤细胞可能会部分破坏血脑屏障。相反，乐伐替尼分布在整个大脑和皮下空间的肿瘤病变和非肿瘤实质中。因为据报道乐伐替尼和索拉非尼都是P-糖蛋白的底物，所以包含BBB的内皮细胞的外排泵对这两种药物的渗透可能有所不同。使用ITMS方法结合组织学分析对靶向药物分布进行深入评估，可能会导致将来开发出更有效的抗脑转移药物。

　　WBI被认为是控制脑转移的最有用的工具之一，但是它对ATC的脑转移的疗效仍不清楚。尽管我们的患者发生了甲状腺乳头状癌的脑转移，但他的脑转移通过乐伐替尼单药治疗得到了很好的控制，时间超过4个月，这与我们的体内实验结果一致。联合使用WBI和乐伐替尼可能对ATC的脑转移更为有效。将来有必要对此类联合疗法进行仔细的临床评估。

　　一项最新的临床试验表明，MEK抑制剂曲美替尼和BRAF抑制剂达拉非尼的联合治疗对BRAFV600突变的ATC患者有效。总体缓解率为69％，Kaplan–Meier估计缓解期12个月，无进展生存期和总体生存率分别为90％，79％和80％，但结局并非如此报告脑转移患者。通常，大多数由于获得性抵抗而经历初始反应复发的患者。此外，威胁生命的脑转移的发生率应随着癌症治疗的改善而延长生存期而增加。克服脑转移抵抗的新疗法对于进一步提高患者生存率是必要的。具有BRAFV600E突变的ATC细胞株OCUT-1C在体外对曲美替尼和达拉非尼敏感。评估曲美替尼和达布拉非尼联合治疗在模仿OCUT-1C细胞的脑转移模型中的作用将是有意义的。应在对转移性曲美替尼和达布拉非尼耐药的获得性耐药的脑转移模型中评估乐伐替尼的疗效。

　　这项研究的主要局限性是我们仅用六种ATC细胞系OCUT-1C细胞之一建立脑肿瘤模型的能力。有必要进一步开发小鼠模型，以评估药物功效和靶向药物向ATC细胞的递送。这项研究表明，乐伐替尼具有抗人ATC细胞产生的脑部损伤的活性。这些发现为乐伐替尼治疗患有脑转移的ATC患者提供了理论依据。对于乐伐替尼如果需要了解更多，更多详情可咨询下方微信。