测定乐伐替尼/乐卫玛对CYP3A4活性的影响

　　乐伐替尼是一种多激酶抑制剂，可抑制酶活性，诱导细胞色素P4503A4(CYP3A4)基因表达，CYP3A4是药物代谢的重要酶。我们使用咪达唑仑作为探测底物，评估乐伐替尼对晚期实体瘤患者CYP3A4的影响。主要目的是测定乐伐替尼对咪达唑仑的药代动力学作用，次要目的是评价乐伐替尼的安全性。　　

　　方法：　　

　　这项多中心、开放标签、非随机的1期研究涉及经批准治疗或无标准治疗方法的晚期癌症患者。　　

　　结果：　　

　　与基线相比，联合给药乐伐替尼使咪达唑仑在第1天的浓度-时间曲线下面积的几何平均比降低至0.914(90%置信区间[CI]0.850-0.983)，但在第14天增加至1.148(90%CI0.938-1.404)。联合给药乐伐替尼也使咪达唑仑在第1天的最大观察浓度几何平均比降低至0.862(90%CI0.753-0.988)，但在第14天增加至1.027(90%CI0.852-1.238)。与乐伐替尼联合使用咪达唑仑的终末消除期半衰期变化不大。最常见的治疗相关不良事件是高血压(20.0%)、疲劳(16.7%)和腹泻(10.0%)。　　

　　结论：　　

　　联合给药乐伐替尼对CYP3A4底物咪达唑仑的药代动力学没有临床相关影响。不良事件与乐伐替尼已知的安全性一致，没有发现新的安全问题。　　

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板源性生长因子受体α、酪氨酸激酶受体RET和KIT。乐伐替尼目前批准的二线治疗肾细胞癌结合everolimus在美国，进步，患者radioiodine-refractory分化型甲状腺癌(美国和欧盟)，作为一线治疗不可切除的肝细胞癌(美国和欧盟)，结合pembrolizumab，治疗晚期子宫内膜癌患者的不是微卫星instability-high或错配修复缺陷，既往系统治疗后疾病进展，不适合治疗性手术或放疗(美国)。乐伐替尼正在被评估为肺癌的潜在治疗方法。　　

　　细胞色素P4503A4(CYP3A4)是一种重要的药物代谢酶，存在于胃肠道和肝脏组织中，参与多种药物的代谢。乐伐替尼被认为是CYP3A4的弱诱导剂和时间依赖性抑制剂(Eisai，数据存档)。咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类药物(用于镇静])，经肝脏CYP3A4代谢为1’-羟基咪达唑仑(1’-OH咪达唑仑)。咪达唑仑作为CYP3A4活性的探针已被其他研究证实。

　　咪达唑仑作为一种已知的CYP3A4底物，支持乐伐替尼可以与通过相同途径代谢的其他药物一起服用的建议。这种相互作用的基于生理学的药代动力学模型已在之前的发表，其中乐伐替尼被证明对咪达唑仑代谢的影响微不足道。为了证实模型预测，我们进行了一期开放标签研究，以咪达唑仑为探针底物，评估乐伐替尼在晚期实体肿瘤患者中诱导和抑制CYP3A4的潜在作用。　　

　　本研究的主要目的是以咪达唑仑为探针，测定乐伐替尼对CYP3A4活性的影响。该研究的次要目的是评估乐伐替尼在这组晚期实体瘤患者中的安全性。　　

　　本研究表明乐伐替尼与CYP3A4底物之间缺乏具有统计学意义的药物-药物相互作用，由于大量药物由CYP3A4代谢，因此具有重要的临床意义。这里提供的数据与先前的体外实验、建模和药物-药物相互作用数据一致。　　

　　卫材内部数据显示，在人类肝微粒体，乐伐替尼显示时间抑制咪达唑仑与KI72.3μ1'hydroxylationmol/L。本研究Cmax见过的最高的是28.3ng/mL，转换的最大自由浓度0.07μmol/L。这比体外KI低100多倍，说明乐伐替尼对咪达唑仑体内代谢的抑制作用极小。　　

　　2018年美国临床药理学和治疗学学会(AmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics)年会上提出的乐伐替尼和咪达唑仑相互作用的建模数据表明，药物-药物相互作用是微不足道的。使用基于生理学的药代动力学模型进行10个模拟试验，每个试验有10名患者。输出显示，联合使用乐伐替尼和咪达唑仑(2mg)的AUC的GMR在24mg的试验中保持稳定(GMRAUC:1.18；95%CI1.16-1.20)和32mg(GMRAUC:1.22；95%CI1.20-1.24)乐伐替尼。此外，两种剂量的GMRAUC无显著差异。这些数据与目前的研究相符；当乐伐替尼(24mg)处于稳定状态(第14天)时，咪达唑仑的AUCGMR为1.15(90%CI0.94-1.40)。AUC的GMR的90%CI的上限超过了1.25的上限，这可能是由于样本小造成的。　　

　　虽然本研究调查了乐伐替尼联合CYP3A4底物的影响，但其他研究评估了乐伐替尼联合其他方式影响CYP3A4的药物。在健康志愿者的1期开放标签序批研究中，使用利福平检测CYP3A4诱导对乐伐替尼药代动力学的影响。多次使用利福平后，游离乐伐替尼的Cmax估计数比单独乐伐替尼高8.7%，低于生物等效性预设的下限。这与利福平对其他酪氨酸激酶抑制剂的作用形成对比，这些抑制剂Cmax和AUC的降低更为明显。这些结果表明，乐伐替尼与CYP3A4诱导剂合用的临床意义很小。　　

　　同样，乐伐替尼联合CYP3A4抑制剂(酮康唑)的检查也发现了无临床意义的相互作用。然而，由于先前的研究评估了乐伐替尼在健康患者中的药代动力学相互作用，目前在实体瘤患者的临床相关人群中的研究尤其有价值。　　

　　这种相互作用研究的目的是提供与研究药物与其他治疗药物联合使用时暴露增加或减少有关的临床信息。这在肿瘤学中是至关重要的信息，因为许多癌症治疗都是联合治疗。乐伐替尼联合依维莫司被批准用于既往1次抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌患者的治疗。依维莫司是CYP3A4底物，FDA建议谨慎或避免与CYP3A4诱导剂或抑制剂同时给药，因此可能的相互作用尤为重要。　　

　　在一项评估这种联合治疗的一期研究中，没有观察到明显的药物-药物相互作用。除了癌症治疗外，许多患者还服用相应的药物来改善其他症状或缓解teae。乐伐替尼对CYP3A4代谢的药物没有显著的临床效果，这一信息对于医生在开这些额外的治疗方案时至关重要。　　

　　为药物-药物相互作用研究选择研究设计是复杂的，由于复杂性，没有单一的最佳设计。交叉研究设计是FDA和EMA的首选设计，但在针对需要继续服用研究药物的癌症患者的研究中，这种设计是不道德的。另一种可能的设计是平行研究设计，但由于受试者间的差异性，不推荐这种设计。由于在适当患者群体中的交互研究提供的数据更具有临床相关性，本研究选择了前后设计。这是患者药物-药物相互作用研究的标准设计，允许患者继续接受乐伐替尼。　　

　　在癌症患者中进行药物-药物相互作用研究存在独特的挑战和局限性。本研究与其他关于研究药物对咪达唑仑药代动力学影响的癌症研究有相似的方法。瑞达福莫司(一种具有抗癌活性的mTOR抑制剂)对咪达唑仑活性的影响在一项开放标签、固定序列的研究中在16例癌症患者中进行了测试。利达福莫司对CYP3A的抑制作用最小，对没有显著的临床影响。　　

　　卡非佐米是一种不可逆的蛋白酶体抑制剂，已被证明具有抗肿瘤活性，其咪达唑仑的药代动力学特征在18例实体瘤患者中进行了评估，采用28天周期的前后研究设计。卡非佐米对咪达唑仑的药代动力学无明显影响。奥丙佐米是一种正在开发的用于多种血液系统恶性肿瘤的小分子药物，并已显示出作为CYP3A4抑制因子的活性。在对18例实体瘤患者的研究中，没有发现临床相关的抑制作用。独特的是，本研究采用了一个洗脱期的设计，即患者既不接受咪达唑仑也不接受研究药物。　　

　　除了总体研究设计之外，在癌症患者而不是健康对照组上进行这些分析还带来了其他挑战，包括需要减轻患者的负担。在这项研究中，通过减少需要采集的样本数量，特别是夜间采集的样本数量，努力减轻了对患者的要求。因此，在给予咪达唑仑后0-10小时频繁取样，直到24小时才再次取样，从而减少了可用的血浆浓度-时间数据量。然而，由于乐伐替尼的半衰期为28h，而在给药后的tmax为1-4h，我们认为这种长时间的样品间间隔对所收集的药代动力学数据的鲁棒性没有显著影响。　　

　　本研究中的患者数量与其他药物-药物相互作用研究中的患者数量一致，并根据需要计算了总共18例患者，以检测单独给药咪达唑仑与联合给药乐伐替尼之间的平均AUC差异为25%。此外，根据FDA指南将其归类为抑制剂，AUC的差异更大，因此低功率的研究就足以检测到变化。FDA指南指出，强抑制剂使AUC增加≥5倍，中度抑制剂使AUC增加<5至≥2倍，弱抑制剂使AUC增加<2至≥1.25倍。如果一种药物的AUC增加<1.25倍，就不被认为是抑制剂。由于本研究乐伐替尼（乐卫玛）对咪达唑仑药代动力学的影响显示AUC的GMR增加了1.15倍，低于被认为是抑制剂的限度。　　

　　在本研究中，选择了非区隔分析。当目标是获得给药后的暴露水平时，这种方法是药物动力学分析的首选方法。这种方法几乎没有潜在的假设，适用于数据受到少数患者或样本限制的情况。详情请扫码咨询：