艾曲波帕/艾曲博帕与阿扎胞苷同时给予的血小板支持作用

　　氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征(MDSs)通常在第一个治疗周期加剧血小板减少。一项艾曲波帕在接受阿扎胞苷(SUPPORT)治疗骨髓增生异常综合征的研究，一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究了艾曲波帕与阿扎胞苷同时给予的血小板支持作用。国际预后评分系统intermediate-1、intermediate-2或高危MDS患者基线血小板<75×109/L随机1:1eltrombopag(开始，200mg/d(东亚人，100mg/d)，最大，300mg/d[东亚人，150mg/d])或安慰剂，加上阿扎胞苷(75mg/m2每日皮下注射一次，7天每28天)。　　

　　主要终点是阿扎胞苷治疗第1-4周期中无血小板输注的患者比例。根据计划的中期分析，一个独立的数据监测委员会建议过早停止这项研究，因为疗效结果超过了预先定义的无效阈值，并且出于安全原因。终止时，28/179(16%)艾曲波帕和55/177(31%)安慰剂患者达到主要终点。总体反应(国际工作组标准；根据研究人员评估，完全缓解、骨髓缓解或部分缓解)分别发生在20%的艾曲波帕和35%的安慰剂患者中。　　

　　两组间任何细胞系的血液学改善没有差异。总体或无进展生存期没有改善。与安慰剂组相比，艾曲波帕组发生≥10%的不良事件为发热性中性粒细胞减少和腹泻。与单独的阿扎胞苷相比，艾曲波帕联合阿扎胞苷使血小板恢复恶化，反应率降低，急性髓系白血病进展增加。　　

　　骨髓增生异常综合征(MDSs)是多能造血干细胞的克隆性恶性肿瘤，其特征是无效的造血作用导致细胞减少。140%~65%的MDS患者发生血小板减少，预后较差。低甲基化药物，主要是氮胞苷，代表了目前标准的治疗标准，作为一线治疗MDS和转化为急性髓系白血病(AML)的风险更高的患者。然而，低甲基化药物通常与血小板减少症的发生或加剧有关，特别是在疾病反应前的前几个周期，当血小板减少症有望改善时。血小板减少对患者来说是一种负担，因为治疗期间需要加强监测，出血的风险更高。氮胞苷剂量调整可能会影响疗效结果；因此，在这种情况下，能够减轻血液毒性和改善血小板计数的治疗可能会改善患者的发病率。　　

　　艾曲波帕是一种口服、非肽、促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，可刺激血小板生成，被批准用于治疗慢性免疫性血小板减少症、丙型肝炎病毒相关血小板减少症和难治性严重再生性贫血患者。艾曲波帕结合TPO-RA的跨膜结构域，诱导巨核细胞谱系中骨髓(bonemarrow，BM)祖细胞的增殖和分化。　　

　　在免疫血小板减少症和严重再生障碍性贫血患者的临床试验中，艾曲波帕治疗后血小板计数有所改善。最近的临床试验与单药eltrombopag≤300毫克/天的剂量也证明改善血小板计数和减少血小板减少性事件的发生率低风险MDS，高危MDS，AML.15-171和2期试验的结果表明，结合eltrombopag阿扎胞苷的可行性和良好的耐受性。　　

　　此外，一项针对低风险MDS患者的1/2期研究显示，另一种TPO-RAromiplostim与azacitidine联合使用，耐受性良好，尽管一些患者的胚细胞计数会短暂增加。在这里，我们报道了艾曲波帕在接受阿扎胞苷治疗的骨髓增生异常综合征(SUPPORT)中的研究，这是一项3期试验，研究艾曲波帕作为血小板支持治疗的有效性和安全性，在接受阿扎胞苷治疗的中高危MDS和血小板减少症患者中。　　

　　3期支持研究显示，与安慰剂+azacitidine相比，同时添加艾曲波帕到azacitidine并没有达到其在周期1到4期间改善血小板输注独立性的主要终点。计划中的中期分析表明，主要疗效终点越过了预先设定的无效阈值(16%艾曲波帕vs40%安慰剂:OR，0.25；95%置信区间，0.11--0.61；单面P=1.000)。IDMC指出，尽管总体死亡没有差异，但疾病进展和急性髓细胞白血病进展分析的结果表明，安慰剂/氮杂胞苷具有优势。此外，艾曲波帕/azacitidine组的严重AE和导致停药的AE发生率高于安慰剂/azacitidine组。基于这些发现，该研究在IDMC的建议下提前终止。最终结果与中期分析结果一致。　　

　　本研究的有效性和安全性结果与近期关于艾曲波帕单药治疗MDS患者的临床研究形成了对比，这些临床研究显示艾曲波帕对低、高风险MDS患者具有可接受的安全性，并且在血小板减少方面有积极的结果。没有指标可以预测该3期试验的结果。　　

　　艾曲波帕的临床前和单药临床研究表明，作为单一药物，艾曲波帕抑制恶性髓系细胞增殖；因此，这项试验的结果是出乎意料的。我们研究结果的一个假设是，同时给予艾曲波帕可能会抑制阿扎胞苷的作用。这个问题仍未得到解答，有待进一步研究。我们探讨了已知的分子预后因素在MDS中的作用，在本试验中未能检测到治疗组之间的不平衡，这将完全解释所观察到的临床结果。　　

　　细胞计数的增加可能反映了特异性MDS/AML克隆的短暂刺激效应，涉及骨髓祖细胞的扩张和骨髓生态位的动员，而不是真正的白血病转化/进展。一项针对低风险/Int-1MDS患者的2期研究的数据显示，与安慰剂治疗的患者相比，romiplostim治疗的AML进展率更高，这导致早期研究终止。然而，一项中长期随访分析(包括形态学数据的中央回顾)显示，romiplostim与安慰剂的生存率和AML进展率相似，中位数为27.5个月。不幸的是，接触艾曲波帕的时间很短并且终止了随访程序，这使得评估明显进展的因果关系很难确定。　　

　　总之，在这项iii期研究中，在中、高风险MDS和血小板减少症患者中，艾曲波帕联合阿扎胞丁的疗效不如安慰剂/阿扎胞丁。本研究的结果并不表明艾曲波帕（艾曲博帕）联合azacitidine对中、高风险MDS患者有作用。详情请扫码咨询：