奥希替尼/泰瑞沙治疗后看到的耐药机制范围复杂

　　研究了串行血浆基因分型，以评估血浆中的早期反应是否可以指示耐药的最终模式。机构队列中的19名患者在治疗前和出现耐药时具有早期反应的血浆标本（1-3周后），并且可检测到肿瘤DNA。在耐药中抽取的血浆样品中，有8例患者维持了T790M，11例失去了T790M 。在奥希替尼（泰瑞沙）治疗1至3周后血浆EGFR突变浓度的相对变化研究显示，在维持T790M和T790M丢失的患者中，血浆T790M水平（ΔT790M）均下降。评估T790M维持的患者与EGFR T790M丧失的患者相比，EGFR驱动因子水平的相对变化（ΔDriver）降低幅度更大。

　　然后，我们分析了EGFR驱动器和T790M之间的血浆反应差异，发现在继续存在T790M丢失或T790M维持耐药的患者之间，这种差异是显着的。 9例患者中，T790M降低幅度大于驱动器EGFR突变的患者中有8例继续发展为耐药性导致T790M丧失。 奥希替尼已成为第一个获得监管部门批准的针对具有特定耐药机制的实体瘤治疗的靶向疗法。

　　尽管奥希替尼有望进入治疗EGFR突变型NSCLC的一线治疗，但在积极研究耐药性的一系列可靶向基因型中，检测和靶向特异性耐药机制的挑战具有相关性。我们的数据提供了异质性对奥希替尼治疗结果影响的临床证据，并暗示可能存在两种类型的T790M阳性耐药性。在某些患者中，T790M突变代表了主要的耐药机制，这些患者对治疗的反应更加持久。

　　在具有异质耐药机制的患者中，T790M突变亚克隆与具有独特耐药机制的亚克隆共存。仅针对T790M可能会带来短暂的收益。目前尚不清楚如何确定主要还是次要的T790M阳性人群。先前的一些研究发现，相对于T790M AF的定量与对第三代EGFR TKIs的反应程度有关，尽管这种关联在已发表的报告中并不一致。血浆中相对T790M AF的计算可能表明随后可能会丢失T790M，而我们的数据并未显示出明确的预测能力。取而代之的是，串行等离子体监控可以提供对后续电阻模式的了解。 非T790M抗药性机制的过度增长凸显了多种抗药性机制的共存是具有临床意义的现实-一些抗药性机制不是在奥美替尼治疗期间获得的，而是与T790M共存的。

　　例如，在奥希替尼之前T790M呈阳性的1例中，MET仅在6％的细胞中扩增；使用奥希替尼治疗后，该亚克隆成为主要的耐药机制，在94％的细胞中可检测到。先前已经描述了多种抵抗机制的发现。 Yu等在155名EGFR突变型肺癌和获得性耐药的患者中，有4％发现了多重耐药突变。然而，尽管越来越多的数据表明血浆NGS方法可以检测到与T790M共存的耐药机制，但是新兴的数据表明血浆NGS方法可以检测到与T790M共存的耐药机制。尽管如此，越来越多的PCR检测用于T790M的检测意味着共存的耐药机制可能未被发现。

　　进一步的前瞻性研究需要确定肿瘤或血浆的多基因分析是否可以足够可靠地检测竞争性耐药机制，以允许尽早进行基于奥西替尼的适当联合治疗。 T790M的丢失是一种潜在的令人困惑的临床状态，可能被误解为对一线EGFRTKI的重新敏化。我们的数据不支持该假设。在大多数情况下，T790M的丢失与其他竞争性抗药性机制的发展有关。在T790M阴性获得性耐药中已报道了许多这些机制，例如小细胞转化和MET扩增。然而，我们还发现了获得性KRAS突变的新发现，这一发现已通过肿瘤NGS和血浆得到证实液滴数字PCR。在T790M丧失的患者中看到的复杂的耐药性突变（包括几个获得的融合基因）表明，需要更好的策略来预防或延迟耐药性的出现。

　　由于T790M的丧失与早期耐药有关，因此这种现象在常规临床治疗中可能比预期的队列更明显。确实，在我们的事后机构队列中有68％的患者可见，但在预期AURA队列中有47％的患者（P= .03）。 我们的研究在对奥希替尼产生耐药性的患者的护理中具有潜在的重要意义。目前在临床试验中有多种奥希替尼联合疗法，但是选择正确的方法将需要深入了解疾病生物学。对奥西替尼产生早期耐药的患者可能在其他肿瘤亚克隆中具有竞争性耐药机制，而晚期耐药的患者则更有可能维持T790M并获得C797S。对于这些生物学上不同的人群，可以考虑使用不同的靶向疗法。

　　旨在针对T790M阳性耐药性和对奥希替尼获得性耐药的患者的新临床试验必须考虑针对哪种类型的耐药性。重复测试T790M将是对这两种生物学上不同类型的奥希替尼耐药性进行分层的直观方法。另一种策略是通过开发可预防耐药性发展的联合方法来提高奥西替尼的疗效。然而，在奥希替尼治疗后看到的耐药机制范围复杂，因此任何单一联合方法都难以显着延迟总体上的奥希替尼耐药性。针对这些情况，奥希替尼的作用也是体现的非常不多，所以如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信，我们会提供购买。