奥希替尼/泰瑞沙具有更好的长期生存结果

　　我们的分析表明，与其他EGFR-TKI治疗和化疗相比，奥希替尼具有更好的长期生存结果，且AE可接受。EGFR突变和吸烟状况是奥希替尼治疗患者预后相关的危险因素。需要开展更多的随机对照试验和实际数据分析，以证明其在不同地区和人群中的有效性。　　

　　奥希替尼，又名AZD9291，具有独特的化学结构。与野生型EGFR相比，奥希替尼对L858R/T790M的耐药能力接近200倍，这证实了它对突变型EGFRNSCLC的选择性。在建立体外模型来评估不同EGFRTKI突变的特异性时，奥希替尼已经显示了对EGFRT790M突变的完整的治疗窗口期。在研究多种其它激酶时，它也显示出了极低的脱靶激酶活性，从而证明了奥希替尼的整体选择性。有趣的是，奥希替尼在体外对胰岛素样生长因子受体1和胰岛素受体没有活性，这一观察结果在体内研究中得到证实，表明奥希替尼与低风险的高血糖相关的剂量限制毒性有关。与第一代TKI不同，奥希替尼更有效地抑制T790M突变细胞系的磷酸化(H1975和PC−9)，也能更有效地抑制下游信号传导底物(pAKT，pERK)。基于令人鼓舞的临床前研究结果，奥希替尼作为EGFR突变的选择性抑制剂具有持续的抗肿瘤活性。　　

　　在临床试验方面，I/II期先兆试验旨在确定晚期非小细胞肺癌患者接受EGFRTKI后，奥希替尼在疾病进展中的安全性和有效性。在这项研究中，共有253名已知EGFR致敏突变的患者，或受益于EGFR-tki临床治疗并在治疗期间有显著疾病进展的患者被包括在内:31名患者属于剂量递增队列。在延长的队列中有222名病人。在扩大的队列中，对所有患者进行肿瘤活检，以确定EGFRt790m的突变状态，其中138例(62%)为突变阳性。239例可评估患者中，有123例(51%)客观反应明确，其中122例为PR，1例为CR，DCR84%，PFS中位持续时间为8.2个月。AURAI/II的结果和安全性令人鼓舞，后续II期AURA在多中心、单疗程分析中也取得了令人鼓舞的结果。　　

　　共有210名EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者被纳入研究，接受每天80mg口服奥希替尼治疗。截至数据截止日期(2015年1月1日)，中位随访时间为13个月，58%的患者仍在接受治疗。199例可评估患者ORR为70%，其中CR为3%，DCR为92%。高比例的客观反应在所有亚组中是一致的，包括有中枢神经系统转移的患者。随后的II期先兆期延长研究也证实，在EGFRTKI治疗后，EGFR敏感和t790m阳性的非小细胞肺癌患者受益于奥希替尼治疗。随后，我们设计了一项随机III期临床试验(AURA3)，以证明在一线EGFR-tki和培美曲塞化疗后出现疾病进展的EGFR突变和t790m阳性的NSCLC患者中，奥希替尼优于铂。　　

　　TKI治疗后发生疾病进展的EGFR突变和t790m阳性的NSCLC患者优于使用铂和培美曲塞的标准化疗。与对照组比较，奥希替尼组中位PFS和ORR明显改善。FLAURA是一项III期、双盲、国际多中心研究，评估了一线治疗奥希替尼和早期EGFRTKI对局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC的安全性和有效性。在奥希替尼组中，疾病进展或死亡的风险显著降低了54%(HR=0.46)，这一优势在所有亚组中都可以观察到，包括基线时有中枢神经系统转移的患者。这是迄今为止最广泛的比较奥希替尼和其他治疗方法的分析性研究。结合临床研究结果，我们的meta分析仍然显示奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者疗效优于其他治疗方法。　　

　　皮疹和腹泻是奥希替尼患者最常见的ae，其中只有1%的患者出现严重毒性。间质性肺炎是导致奥希替尼停止治疗的严重ae之一。我们的分析显示，22例重症肺炎患者占患者总数的3%。一些临床试验也表明，这些AEs的发病率为3.3%，其中0.5%危及生命。地域分布研究结果显示，肺炎在日本人口中的影响相对较高，达到9%，而在非日本亚洲人口中的影响与白种人相当，约为4%。　　

　　此外，一些研究指出，程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂或两者同时使用作为间质性肺炎的危险因素。Ahn等报道奥希替尼和duvazumab同时使用的患者间质性肺炎发生率高达38%，这可能与PD-1抑制剂增强淋巴细胞T细胞CD8+的免疫活性有关。奥希替尼治疗后发生间质性肺炎的平均时间为34.5天(4-114天)。发生间质性肺炎后，通常需要停用奥希替尼并接受包括糖皮质激素在内的支持性治疗。在我们的分析中，异质性仍然较高，这与参与研究的数量增加有关。　　

　　我们的研究有一些局限性。首先，几乎所有的rct都来自于AURA3或FLAURA研究，而且大多数研究都不是对照研究，这可能会降低meta分析的质量。因此，需要更多的rct对比奥希替尼和其他疗法来验证目前的结果。第二，由于数据不足，没有对T790阳性和阴性、一线使用和二次使用奥希替尼进行亚组分析。　　

　　第三，尽管我们纳入了大量接受奥希替尼(泰瑞沙)治疗的非小细胞肺癌患者，但本研究并不是基于“个体患者”的分析，因此在审阅每一篇稿件时都丢失了很多重要数据。然而由于AEs的发生率较低，发病率仍然存在异质性，这在我们目前的分析中无法避免。还需要对个体患者进行meta分析和回归分析，以讨论使用奥希替尼治疗患者的有效性和安全性。详情请扫码咨询：