AZD9291奥希替尼耐药性患者耐药机制

　　临床生物标记物可用于更好地了解甲磺酸奥希替尼(AZD9291)的耐药性并制定治疗策略，在这项队列研究中，对143例接受了下一代肿瘤测序的患者进行了研究，EGFR T790M突变的缺失是对奥希替尼耐药的常见原因，并且与早期治疗失败和一系列竞争性耐药机制的发展，一些预期的（MET扩增，小细胞转化）和一些新的（获得性KRAS突变，可靶向的基因融合）。

　　血浆EGFR突变水平的早期变化可能表明可能存在耐药性模式，将需要检测和靶向多种共存耐药机制的策略，以实现对EGFR突变型肺癌的耐药性的更持久控制。甲磺酸奥希替尼在全球范围内用于治疗EGFR突变型EGFR T790M突变介导的酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。获得性抗奥希替尼药性是一个日益增长的临床挑战，目前尚不清楚。从多机构队列（n=143）中鉴定出接受奥西替尼T790M阳性对先前EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的晚期NSCLC患者同类群组（NCT01802632）（n = 110）。对奥希替尼耐药后进行肿瘤活检的下一代测序。

　　血浆无细胞DNA的基因分型已作为正交方法进行了研究，包括可用的系列血浆样品。研究和分析于2017年11月9日完成。在评估的143例患者中，有41例（28 [68％]妇女）在获得对奥西替尼耐药后进行了肿瘤下一代测序。在耐药时保持T790M的13例患者（32％）中，有9例患者（22％）发现了EGFR C797S。在T790M丢失的28个个体中（68％），检测到了一系列竞争性耐药机制，包括新机制，例如获得性KRAS突变和可靶向的基因融合。 T790M丢失的患者中止治疗的时间较短，表明出现了已有的耐药克隆。这项研究结果在110名接受奥希替尼耐药的血浆无细胞DNA基因分型的验证队列中得到证实。

　　在一系列血浆中突变EGFR的研究中，抗药性中T790M的丧失与治疗1至3周后EGFR驱动突变水平的降低幅度较小相关（分别为100％与83％降低; P = .01）。由T790M突变介导的对奥西替尼的耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关。这些数据提供了晚期NSCLC耐药性异质性的临床证据，并且需要能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药性的临床试验策略。 甲磺酸奥希替尼是靶向突变表皮生长因子受体（EGFR）的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前已在全球范围内用于获得后获得带有EGFR（NCBI 1956）T790M抗性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）对先前的EGFR TKI治疗有抗药性。

　　在这种情况下接受治疗的患者具有较高的缓解率，平均无进展生存期（PFS）约为10个月。预防EGFR突变NSCLC的耐药性随着奥希替尼的临床广泛使用，获得性耐药已成为临床问题。已经描述了一系列耐药机制，包括EGFR C797S突变，MET扩增和小细胞转化。用尽EGFR TKI选项后的标准疗法是化学疗法，例如IMPRESS试验中建立的铂/培美曲塞治疗方案，有34％的缓解率和5.4个月的中位PFS。10为了改善这一结果，目前正在开发一系列针对性治疗方法来克服对奥西替尼的耐药性这需要对引起耐药性的分子和临床知识有更好的了解。血浆无细胞DNA的基因组分析已用于描述2种新的耐药机制：获得性EGFR C797S突变和T790M突变的丧失。在此，我们报告了我们在较大队列中的耐药性研究，以了解可能的临床和分子指标提出了抗药性的具体分子机制和治疗方法。所以如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼，可以添加下方微信，我们会提供购买。