奥希替尼9291的临床结果

　　背景：　　

　　自从靶向治疗的引入，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的全身治疗发生了巨大的变化。循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析是监测egfr酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗期间肿瘤克隆进化和检测耐药突变的一种有价值的方法。　　

　　案例展示：　　

　　1例EGFR外显子19缺失(ex19del)的非小细胞肺癌患者在多系治疗后接受奥希替尼治疗，获得了持续26个月以上的部分缓解。每次随访采血，提取ctDNA，采用数字滴式PCR检测ex19del。在奥希替尼开始的几周内，ex19del从血浆中消失，但再次出现，并在几个月后稳步上升，预测肿瘤进展。有趣的是，与其他突变相比，ex19del的变化更为明显，因为T790M是在ex19del增加3个月后出现的，而C797S是在临床疾病进展前几周检测到的。患者接受细胞毒化疗，ex19del降低，T790M和C797S消失；然而，在疾病进展时，血浆中所有EGFR突变再次增加，同时通过NGS检测到MET扩增。　

　　结论：　　

　　测定ctDNA的ex19del变化是一种简单而敏感的方法，可用于监测奥希替尼的临床结果，并可能用于其他治疗干预。　　

　　对第一代和第二代EGFR-TKIs获得性耐药的分子机制已经被鉴定，包括MET扩增、T790M、BRAF和PIK3CA突变、AXL过表达和向SCLC或鳞状细胞癌的转化。此外，获得性对第三代EGFR-tkis的抗性机制包括L718Q或C797SEGFR突变；特别是，在大约三分之一对奥希替尼耐药的癌症中发现了后者。本例患者在接受多线治疗后接受了奥希替尼治疗，获得了持续超过26个月的显著PR。有趣的是，临床结果与血浆中ex19delctDNA拷贝数相关，因为它在开始使用奥希替尼后几周内消失，之后再次出现并稳定增加，预测肿瘤进展。　　

　　化疗过程中也出现了同样的模式，在疾病反应和复发过程中，ex19del降低，在PD时，T790M和C797S也降低，提示化疗并不能清除携带耐药突变的细胞克隆。因此，我们的数据为ctDNA中ex19del的变化比T790M或C797S更能监测奥希替尼的反应和耐药提供了证据，因为T790M出现在激活突变增加3个月后，而C797S正好在PD之前检测到。因此，奥希替尼的疗效不能简单地通过T790M预测；因此，以往的研究并未显示T790M水平与治疗效果之间存在相关性。　　

　　尽管T790M和C797S在对EGFR-TKIs的抗性中起作用，但在疾病进展中吉非替尼和奥希替尼的ctDNA中T790M和C797S的含量显著低于ex19del。这一发现很难解释，因为这些突变在驱动肿瘤进展中起主要作用，而ctDNA中应该有相似数量的ex19del/T790M/C797S拷贝。然而，一个合理的解释是克隆进化导致了具有不同耐药性突变的多个转移病灶的存在。　　

　　目前的证据表明，ex19del比其他EGFR分子改变更能反映肿瘤生物学特性，可以作为一种敏感的生物标志物来监测疾病结局。EGFR的扩增已被记录在细胞和对奥希替尼耐药的患者中，并已通过NGS在目前患者的一个血浆样本中显示；这一发现可以至少部分地解释在每一种疾病进展中ctDNA中ex19del拷贝的增加。因此，应进一步分析，以更好地了解因患者接受多种治疗而导致的肿瘤内动态克隆。在这方面，ctDNA的非侵入性分子分析可能允许对疾病进行微创监测，并提供关于癌症突变状况和可给药突变出现的重要信息，包括目前患者的c-MET。　　

　　综上所述，本病例报告提供了证据，证明了奥希替尼（9291）在t790m突变患者中的显著活性，以及C797S、EGFR和c-MET扩增参与了耐药。ctDNA中ex19del激活突变的变化可以有效预测疾病的结局，且相对于T790M和C797S而言，其数量更大，易于检测。因此，ex19del检测是一种无创监测临床结果的方法，其增加提示我们需要进行额外的分子分析，以发现导致耐药的可药物突变并调整治疗策略。详情请扫码咨询：