奥希替尼/泰瑞沙在一线治疗的情况

　　尽管奥希替尼（泰瑞沙）在一线治疗和在存在T790M二级突变的情况下作为挽救性疗法均取得了成功，但不可避免地会发生获得性耐药性-与接受第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者类似，从而限制了该化合物可延长临床获益。此外，正如其他EGFR-TKIs治疗后所观察到的那样，一部分患者对奥希替尼具有内在抗性。

　　NSCLC的分子异质性实质上影响了对奥希替尼耐药性的可能机制，从而导致了迄今为止发现的广范围的电阻畸变。此外，在将奥希替尼作为一线治疗药物以及以前的EGFR抑制剂失效后，在相当多的患者中观察到了多种共存的分子改变。因此，在进行奥希替尼治疗期间，反复进行肿瘤活检以及血浆基因分型是阐明耐药机制和指导未来治疗的关键步骤。

　　获得性对EGFR-TKIs的耐药机制可大致分为EGFR依赖性或EGFR依赖性机制。当将奥希替尼作为一线或二线治疗药物时，有些机制是重叠的，而仅在其中一种情况下才发现了其他机制。以下是对我们目前对EGFR突变的NSCLC患者对奥希替尼耐药机制的新认识的描述。图2显示了对奥希替尼的主要耐药机制的示意图。

　　通过使用AURA3试验中T790M阳性NSCLC患者血浆进行的循环肿瘤DNA（ctDNA）基因组学分析，可以发现对二线奥希替尼治疗的EGFR依赖性抗药性机制。最常见的是C797S；在21％的样本中观察到了14％，并且所有具有三级EGFR突变的患者在奥西替尼上进展后都保留了T790M突变。但是，在奥希替尼上进展时，有49％的患者失去了T790M突变。

　　与以前的发现相符。在显示出T790M突变丢失的样品中，与L858R突变相比，ex19del优先存在（分别为83％和14％）。T790M丢失突变表现为对二线奥希替尼的耐药性，通常与竞争性耐药机制（例如KRAS突变，MET扩增，小细胞转化）的出现有关排列和基因融合。当Oxnard和合作者在143例接受T790M阳性晚期EGFR突变NSCLC的二线奥希替尼治疗的获得性奥西替尼耐药性发展后，对肿瘤活检样品进行下一代测序时，他们发现T790M的丧失通常与对奥希替尼的早期耐药性和更短的治疗中断时间（6.1比15.2个月）。进一步的研究证实，T790M丢失对患者的PFS和OS有害。奥希替尼耐药的出现可以阐明其分子机制，早期耐药通常与T790M突变的丧失有关，而晚期耐药与T790M的保留有关。

　　此外，EGFR T790M的血浆水平和激活性突变也可以预测其类型正如预期的那样，当对来自以下人群的血浆样品进行的下一代测序分析时，在FLAURA试验中接受过一线奥希替尼治疗的91例患者中，没有发现奥希替尼组出现T790M突变的证据。这些数据与奥希替尼的药效学活性一致：考虑到奥希替尼对EGFR致敏突变和T790M突变均具有选择性，因此预期在奥希替尼治疗下T790M的出现不是耐药机制。奥希替尼仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。