奥希替尼（泰瑞沙）是不可逆的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，对患有EGFR致癌基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有高选择性的EGFR激活突变以及EGFR T790M突变瘾。尽管已证实奥西替尼在第一线和第二线治疗中具有疗效，但患者不可避免地会产生耐药性，除针对选定个体的化学疗法和局部消融疗法外，迄今为止尚无其他明确的治疗选择。
由于NSCLC中高度的肿瘤异质性和适应性细胞信号通路，因此获得的奥希替尼耐药性高度异质，包括EGFR依赖性和EGFR依赖性机制。此外，来自重复血浆基因分型分析的数据突出显示了在第一线和第二线环境中使用奥希替尼时耐药机制的频率和优势机制存在差异，这是选择压力和克隆进化差异的根本原因。这篇综述总结了晚期EGFR突变的NSCLC患者对奥西替尼耐药的分子机制，包括MET/HER2扩增，RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）或RAS-磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径的激活，新型融合事件和组织学/表型转化，以及讨论有关潜在新方法以抵消奥希替尼耐药性的现有证据。
对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶编码基因的激活突变的鉴定以及小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗的后续开发已经彻底改变了这些肿瘤的治疗方式。 EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞激活突变存在于约15％的白种人和近50％的患有晚期NSCLC的亚洲患者中，其中几乎90％的突变由外显子19或L858R点突变的缺失组成外显子21。这些遗传变化起致癌作用，导致EGFR下游信号的配体非依赖性活化，从而促进细胞增殖，存活和迁移。 几项大规模的3期临床试验一致证明，第一代（吉非替尼和厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）TKI优于标准的一线铂类化学疗法治疗晚期NSCLC患者的疗效3不幸的是，尽管此类治疗的客观缓解率（ORR）非常高（60-70％），但大多数患者仍产生耐药性，平均无进展生存期（PFS）为9至15个月.
最常见的耐药机制是由EGFR外显子20中所谓的“关守” T790M突变产生的，该突变在空间上阻碍了第一代和第二代TKI与EGFR ATP结合位点的结合。4然而因此，通过引入第三代TKI（尤其是奥希替尼）克服了这一局限性。 奥希替尼（Tagrisso™，[AZD9291]阿斯利康，英国剑桥）是一种口服EGFR-TKI，可通过与C797残基中的C797残基形成共价键来选择性靶向激活的EGFR突变以及T790M抗性突变。突变EGFR的ATP结合位点。与第一代和第二代EGFR-TKI相比，奥希替尼在体外对T790M突变体表现出更高的活性，在患者中测试时，脱靶效应最小，通常与野生型的阻断相关的不良事件更少（ wt）EGFR.5目前，奥希替尼是唯一获得主要监管机构批准的第三代EGFR-TKI，用于治疗已发展为第一代或第二代EGFR-TKI的T790M阳性患者。
不论T790M突变状态如何，奥希替尼也于2018年被批准作为晚期EGFR突变的NSCLC的一线治疗药物.6然而，尽管奥希替尼具有强大的临床活性，患者仍不可避免地对这种治疗产生继发性耐药，这构成了重大挑战由于迄今缺乏可用的奥西替尼后药理学选择。这篇综述的目的是提供对奥希替尼耐药机制的全面概述，并利用现有知识来构建未来策略并获得见解以克服对该药物的耐药性。
在国际1/2 AURA试验中首次证实了奥希替尼治疗在先行EGFR-TKI治疗期间经历疾病进展的晚期EGFR突变的NSCLC患者的临床疗效。在该研究中，奥希替尼实现了ORR在中央确认的T790M突变患者中，有61％（n = 127）。在同一人群中，PFS的中位数为9.6个月（95％CI：8.3到未达到），未来试验的推荐剂量设定为80μmg/天。7随后的AURA 2期扩展研究和开放标签的2期AURA2试验证实了奥希替尼作为EGFR-TKI后T790M突变的NSCLC患者的安全性和有效性。奥希替尼仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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