复发性或转移性腺样囊性癌（R / M ACC）是主要为唾液腺来源的恶性肿瘤，目前尚缺乏有效的治疗方法。我们进行了一项II期试验，评估R / M ACC患者的多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（仑伐替尼）。这项研究采用两阶段的minimax设计进行。经组织学确认具有任何影像学和/或症状进展的原发部位的R / M ACC的患者是合格的。除先前的乐伐替尼以外，任何先前的疗法均允许使用。患者每天口服乐伐替尼 24 mg。主要终点是总体缓解率。次要终点是无进展生存期和安全性。探索性分析MYB表达和基因组改变与结局之间的关系。
结果：入组患者33例；主要终点指标为32。5例患者（15.6％）确诊部分缓解，24例患者（75％）病情稳定，2例患者（6.3％）因初次扫描前中毒而中止治疗，1例患者（3.1％）病情进展至疾病是最好的反应。中位无进展生存时间为17.5个月（95％CI，未达到7.2个月），尽管仅观察到8个进展事件。否则，由于撤回同意（n = 9）或经主治医师酌情决定（n = 6），患者因毒性而被撤出（n = 5）。23例患者需要至少调整一次剂量，而32例患者中有18例因药物相关问题而停用乐伐替尼。常见的3级或4级不良事件是高血压（n = 9; 28。1％）和口腔疼痛（n = 3； 9.4％）。观察到三个4级不良事件（心肌梗塞，n = 1；后可逆性脑病综合征，n = 1；颅内出血，n = 1）。
结论：该试验达到了预先设定的总体缓解率的主要终点，表明乐伐替尼在R / M ACC患者中具有抗肿瘤活性。毒性与以前的研究相当，需要监测和管理。
乐伐替尼是一种口服多靶点TKI，已被批准用于治疗进行性放射性碘难治性甲状腺癌和不可切除的肝细胞癌，对血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1至3，成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）1至3具有明显的抑制作用，KIT，血小板衍生的生长因子受体α和β以及RET。
开发可有效识别可能从乐伐替尼受益的患者的生物标记物是优化使用该疗法的重要方法。到目前为止，对于ACC中使用TKI的预测性生物标志物的搜索已产生令人失望的结果。在我们先前关于Axitinib在ACC中进行的II期临床试验中，三名患者进行了4q12扩增，其中两名患者达到SD的时间超过6个月，其中一名患者的肿瘤减少显着，并且PFS最长（21.8个月）。
在我们目前的研究中，两名4q12扩增患者的肿瘤减少程度不大（扩增为9倍患者为-5％，扩增为2倍患者为-3％）。值得注意的是，具有9倍扩增的患者经历了之前的两种TKI药（多维替尼和雷戈非尼）的进展，这可能会使乐伐替尼的疗效减弱。一名患者在KDR的激酶插入域（VEGFR2）中具有非热点突变，并经历了13.5％的肿瘤消退（20周后因蛋白尿而摘除）。在氟尿嘧啶和贝伐单抗上进展后，具有相同VEGFR2结构域改变的转移性结肠癌患者对靶向VEGFR的TKI雷戈非尼产生了异常反应。至于与乐伐替尼相关的其他遗传靶点的改变，RET扩增为3.8倍的患者和FGFR1扩增为2倍的患者分别发生了15％和5％的肿瘤消退。尽管这些遗传改变可能对治疗易感性有所贡献，但它们均代表ACC中的罕见事件，并且它们并不是指导大多数患者治疗的务实标记。
总之，乐伐替尼在R / M ACC中引起了有希望的疗效。这项研究的局限性是单臂设计，因为如果没有安慰剂对照，则难以理解治疗的益处，因此有必要进行未来的随机试验。当前的挑战是优化患者的治疗选择并管理药物毒性，以在最大程度地提高治疗效益的同时保持生活质量和安全性。基因组概况分析在预测乐伐替尼反应方面的用途有限。未来的研究必须继续寻找新的生物标志物，这些标志物将有助于优化如何有效地对这些患者使用有效的疗法。微信扫描下方二维码了解更多：
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