乐卫玛/乐伐替尼停药后甲状腺疾病快速进展

　　一些甲状腺癌患者在停用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后经历了疾病的快速发展，这被称为耀斑现象。在以前的报道中，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）爆发现象的发生率在4％至11.1％之间，而爆发现象发生的中位时间在7至12天之间。在这项研究中，我们调查了用乐卫玛（乐伐替尼）治疗的甲状腺癌患者发生耀斑现象的时间和发生率。

　　回顾性研究了接受乐伐替尼治疗的患者的记录。主要结果是乐伐替尼停用后发作现象的发生率和发生时间。爆发现象被定义为乐伐替尼停用后1个月内死亡，因肿瘤进展引起的住院或意外事件（例如胸膜引流）。我们排除了患有除甲状腺癌或感染以外的其他基础疾病进展的患者，疾病进展的患者或未达到临床反应（稳定的疾病，部分反应或完全反应）的死亡的患者。

　　在56位患者中，共有8位（14.3％）经历了耀斑现象。从乐伐替尼停止治疗到发作的平均时间为9天（范围4-30）。爆发组中的三名患者在乐伐替尼停用后1个月内死亡，但未进行影像学评估。其余5例患者有呼吸困难和胸腔积液，在5例患者中的3例中进行了胸膜引流。爆发组的8例患者中有4例恢复了乐伐替尼。耀斑组中位总生存（OS）为15.1个月，非耀斑组中位为41.9个月。耀斑组的OS倾向于比非耀斑组的OS低；但是，这种差异在统计学上不显着（P = .051）。

　　在乐伐替尼治疗甲状腺癌的过程中，耀斑现象的发生率和发生时间与其他TKIs相似。耀斑组的OS倾向于比非耀斑组的OS低。需要进一步研究以确定耀斑现象的机理，并制定措施和治疗政策。

　　乐伐替尼抑制血管内皮生长因子受体1、2和3的激酶活性；成纤维细胞生长因子受体1至4；血小板衍生的生长因子受体a（PDGFRa），以及RET和KIT信号网络。乐伐替尼在甲状腺分化癌（SELECT）试验中的研究是一项跨国的3期临床试验，其中乐伐替尼显示出显着的抗肿瘤活性。乐伐替尼组的中位无进展生存期为18.3个月，安慰剂组为3.6个月。进展或死亡的危险比为0.21（99％置信区间为0.14-0.31；P <.001）。疾病控制和临床获益率分别为64.7％，87.7％和80.1％。

　　乐伐替尼还已知对所有组织学类型的甲状腺癌具有显着的抗肿瘤活性，目前在临床实践中使用。一些甲状腺癌患者在停止使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗后会出现耀斑现象或疾病快速进展。Uchida等人报道了一名分化差的甲状腺癌患者在停用乐伐替尼后发生的胸腔积液。现有证据表明，部分但不是全部接受TKI治疗的患者在停药后会出现耀斑现象。尽管乐伐替尼治疗已与频繁的治疗相关不良事件相关联，但尚未报道发生耀斑现象。

　　在这项研究中，眩晕现象的发生率为14.3％，中位数发生眩晕现象的时间是在乐伐替尼停用后9天。因为有和没有耀斑现象的患者之间基线特征没有显着差异，所以使用患者特征来预测出现耀斑现象似乎很困难。值得注意的是，并非所有病例在TKI停用后都会出现耀斑现象。然而，在本研究中，耀斑现象对OS没有显着影响。我们认为观察期短和病例少影响了这一结果。

　　在先前的报告中，只有1例在甲状腺癌患者中停用乐伐替尼治疗后经历了耀斑现象。Uchida等人报道，在分化不良的甲状腺癌患者中，乐伐替尼停用后7天迅速发生胸腔积液，并通过胸膜引流和乐伐替尼的恢复改善了症状。这项研究的时机与我们的研究相似。索拉非尼停药后曾在甲状腺癌患者中报道过耀斑现象。据我们所知，该研究是第一个报告与乐伐替尼治疗相关的耀斑现象在甲状腺癌患者中的发生率的研究。

　　在我们的研究中，火炬组最短的停药期为4天。已知乐伐替尼与高药物中断率有关，因此尽管停药期短，但仍需要确保对爆发现象的治疗。耀斑现象的机理和危险因素尚不清楚。间变性转化以疾病的快速发展而闻名，并且是甲状腺癌临床实践中的独特现象。通过先前的细胞学检查或甲状腺切除术已经证实了该研究中患者的癌症的组织学类型。但是，当本研究中作为目标病变的远处转移迅速发展时，无法进行活组织检查以确认远处转移的组织学类型。此外，不能排除由乐伐替尼诱导或与间变性转化相关的某些基因突变的可能性，因为乐伐替尼会阻断多种信号通路。此外，在成像研究中可能难以区分耀斑现象和间变性转变。微信扫描下方二维码了解更多：