乐伐替尼/乐卫玛的抗肿瘤活性

　　乐伐替尼的抗肿瘤活性，包括它在滤泡起源的进展性甲状腺癌患者中PFS的改善，支持其临床应用。美国甲状腺协会和国家综合癌症网络最近发布的指南建议，它可能用于放射性碘难治性进行性甲状腺癌患者，并作为激酶抑制剂的一线治疗。　　

　　迄今为止，没有其他多激酶抑制剂在治疗晚期放射性碘难治的甲状腺癌中显示出同等程度的疗效。考虑到交叉试验比较固有的所有警告，美国FDA基于DECISION试验的结果批准了TKI索拉非尼，该试验显示索拉非尼组的PFS为10.8个月，而安慰剂组的PFS为5.8个月(HR0.59；95%可信区间0.45--0.76；P<0.0001)，ORR为12.2%。27相比之下，在选择的试验中，接受乐伐替尼治疗的患者从TKI中获得了比安慰剂更大的益处，PFS为18.3个月vs3.6个月(HR0.21；99%可信区间0.14--0.31；P<0.001)，ORR为64.8%。　　

　　这两项试验包括相似的患者群体，但DECISION试验排除了有TKI暴露史的患者。选择的试验包括93名曾接受TKI治疗的患者(索拉非尼77%，舒尼替尼9%，帕唑帕尼5%，其他9%)。乐伐替尼的好处不能被先前的多激酶治疗所减轻。48可以假设乐伐替尼显著的抗肿瘤活性是由于它抑制FGFR.19的酪氨酸激酶。FGFR家族的激活导致RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路的上调。70临床前研究中观察到的FGFR过表达和磷酸化表明，FGFR是滤泡起源甲状腺肿瘤中一个重要的信号通路。　　

　　尽管乐伐替尼疗效显著，但其毒性仍值得谨慎考虑。接受乐伐替尼治疗的患者中，高达65%-71%的患者出现3级或更高的毒性反应，拥有合理的剂量减少和/或延迟的大多数病人在以前II和III期临床试验radioiodine-refractory甲状腺肿瘤中疾病进展的模式也应该被认为是治疗开始时服用安慰剂组(PFS中值的范围从3.6--5.8个月)，无症状的患者可能需要数月时间才能在疾病进展符合标准。　　

　　因此，在无症状患者开始用药前，需要仔细权衡其潜在的抗肿瘤疗效和潜在的毒性。乐伐替尼应在放射学/临床疾病快速进展和有症状的肿瘤负荷时开始使用。此外，乐伐替尼治疗需要仔细挑选患者，医生应了解与乐伐替尼相关的中重度AEs的频率，包括高血压、体重减轻、食欲下降和蛋白尿。　　

　　最后，应在开始使用乐伐替尼之前和治疗过程中仔细考虑局部指导治疗(如手术、放射治疗、热消融)。这对于不同转移部位的混合反应尤其重要，这些转移部位存在与局部进展和转移浸润相关的并发症迫在眉睫的风险。　　

　　没有正式的生活质量评估报告的选择试验，但sorafenib-treated病人决定试验治疗分数较低的癌症治疗的功能评估:一般情况下，EuroQol-5D和EuroQol-5D视觉模拟尺度，建议检测索拉非尼治疗的负面影响健康相关的生活质量。然而，鉴于其毒性特征，必然的结果是，医生需要充分认识并积极治疗最终的AEs以维持生活质量。　　

　　对于曾暴露于TKIs(如索拉非尼)的患者，乐伐替尼作为抢救治疗的作用是一个临床相关性问题。回顾性分析17例索拉非尼难治性甲状腺癌患者，包括舒尼替尼(4例)、帕唑潘尼(3例)、卡博赞替尼(4例)、乐伐替尼(3例)和vemurafenib(3例)，ORR为41%，中位PFS为11.4个月。这表明，不同靶点的TKIs对难治性疾病仍然有效。这些结果与选择试验的亚组分析一致，在该试验中，先前暴露于TKIs的患者仍然受益于乐伐替尼。48名有tki暴露史的患者的ORR为65.6%，而没有tki暴露史的患者的ORR为62.1%。　　

　　对于碘难治性DTC患者的一线治疗，乐伐替尼或索拉非尼是否应该是首选的问题仍然存在。由于缺乏对这些分子的直接比较，需要不断地进行个体化决策，考虑到对每种多激酶抑制剂的估计功效和毒性。　　

　　没有生物标志物可以促进选择或预测乐伐替尼的反应。对治疗前BRAF和RAS突变状态的分层分析未能显示在索拉非尼和lenvatiniiii期试验中这些试验的预测效益。　　

　　同时靶向多种分子通路是提高乐伐替尼抗肿瘤活性，提高放射碘难治性甲状腺癌乐伐替尼治疗的有效性和延迟耐药的潜在策略。通过对496例PTC的基因组变异、基因表达和甲基化模式的联合分析，可以将该肿瘤聚类为两个主要的分子标记组:分别是下游MAPK和PI3K/AKT激活差异的braf-突变和ras-突变肿瘤。14我们可以假设，根据不同的肿瘤特征选择通路丰富的患者，通过联合治疗，乐伐替尼的疗效可以进一步提高。MEK抑制剂trametinib和BRAF抑制剂dabrafenib联合治疗复发性甲状腺癌的研究正在进行中。然而，据我们所知，目前尚无乐伐替尼的多途径封锁方法。　　

　　此外，肝细胞生长因子(HGF)和Met在大多数PTCs中过表达(>90%)，但在FTCs中很少。74HGF过表达与PTCs的侵袭性和更临床侵袭性行为相关。在PTC细胞系中，Met抑制剂PHA665752抑制肿瘤细胞生长并诱导细胞凋亡。有趣的是，临床前数据表明，乐伐替尼内在耐药性的机制之一是由多种实体肿瘤(如黑色素瘤和胰腺癌)的HGF通路激活介导的。　　

　　乐伐替尼与Met抑制剂golvatinib联合可以规避这一点，在体外显示乐伐替尼耐药细胞的增殖明显降低。乐伐替尼和golvatinib联合应用于黑色素瘤和胶质母细胞瘤的I期剂量递增试验目前正在进行中。需要进一步的研究来确定Met抑制在甲状腺癌中的作用。　　

　　有趣的是，抗内皮生长因子受体和抗vegf药物的毒性程度与疗效在结直肠、肺、肾细胞癌和头颈部等实体肿瘤患者中呈正相关。毒性程度，即高血压和蛋白尿，可以作为乐伐替尼活性的替代生物标志物。在一个小的I期剂量递增的临床试验中，已有研究表明AEs(如最差级蛋白尿)与乐伐替尼的抗肿瘤活性相关。据我们所知，尚无关于乐伐替尼的毒性作用的分层分析报告。　　

　　此外，TKIs的剂量减少与非小细胞肺癌和慢性髓系白血病的临床效益正相关。在临床实践中，采取减少剂量的策略以避免乐伐替尼相关的毒性，同时为患者提供有效的治疗是很诱人的。关于使用乐伐替尼降低剂量治疗晚期甲状腺癌的疗效，目前还没有数据。乐伐替尼的扩大队列计划用于治疗放射性碘难治性DTC的三种不同剂量(24、20和14毫克)的结果将揭示这一重要问题。　　

　　综上所述，乐伐替尼（仑伐替尼）是一种新型的多激酶抑制剂，在治疗放射性碘难治的DTC中显示了显著的反应和PFS的好处。符合目前的2015美国甲状腺协会和美国国家综合癌症网络指南，乐伐替尼应考虑作为一线治疗的设置临床相关疾病进展和/或设置的有症状的疾病负担radioiodine-refractory疾病的警告说，医生应该充分认识到它的副作用，包括可能致命的毒性应加强与其他TKIs类似的毒性的积极监测和基于指南的管理，以防止生活质量下降。未来的研究应该努力建立预测乐伐替尼治疗放射性碘难治性甲状腺肿瘤的毒性和疗效的生物标志物。详情请扫码咨询：