乐伐替尼/仑伐替尼的毒性分析

　　在一项剂量递增的3+3期I试验中，研究了乐伐替尼的最大耐受剂量(MTD)在实体肿瘤(包括结肠、肉瘤和非小细胞肺癌)的大范围剂量(0.5-20mg，每日两次)中。在每天两次20毫克的剂量水平下，观察到天门冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶3级升高和血小板减少的43个剂量限制毒性。

　　值得注意的是，5例患者经历了6次严重的AEs与或可能与研究药物有关。一项更大的I期试验调查了乐伐替尼在82例晚期难治性实体肿瘤患者中的安全性和有效性，这些肿瘤包括肾脏、结直肠和胰腺肿瘤。乐伐替尼耐受良好，每天25毫克。3级高血压和蛋白尿分别出现9例(11%)和6例(7%)。观察到乐伐替尼的剂量与高血压和蛋白尿呈正相关。在扩大的MTD队列(25mg)(n=24)中，3级高血压(13%)患者和2级蛋白尿(8%)患者发生。

　　在这些I期试验结果的基础上，对58例分化的放射性碘难治性甲状腺癌患者进行了随后的II期试验，这些患者接受了每天24mg的乐伐替尼治疗。29%的患者接受过抗vegfr治疗，14%的患者接受过化疗。有效率为50%，中位PFS为12.7个月。AEs分别在74%、66%和26%的患者中导致剂量中断、减少或停用研究药物。72%的患者发生3级或更高级别的ae。最常见的3级副作用是体重减轻(12%)、高血压(10%)、蛋白尿(10%)、腹泻(10%)、疲劳(9%)、脱水(9%)和关节痛(5%)。值得注意的是，2例患者死于严重的AEs(1例动脉出血和1例心脏骤停)。　　

　　在另一组患者中，对59名晚期MTC患者进行了乐伐替尼每日24mg的固定剂量测试，其中44%的患者之前接受过抗vegfr治疗，15%的患者之前接受过化疗。46例总有效率(ORR)为36%，中位PFS为9个月。59%的患者需要减少或中断剂量，24%的患者因AEs中断治疗。最常见的3级副作用包括腹泻(14%)、高血压(7%)、食欲下降(7%)、疲劳(5%)、吞咽困难(5%)和丙氨酸转氨酶水平升高(5%)。总的来说，3级AEs发生在36例患者中(61%)。有三例死于AEs，包括呼吸停止(未另行说明)、呼吸衰竭和副肿瘤综合征(未另行说明)；只有与呼吸衰竭相关的死亡被认为与治疗医师的治疗有关。　　

　　选择的III期研究中，共有392名患者放射性iodine-resistant进步甲状腺癌起源于卵泡(定义为发展之前的13个月内根据反应评估标准在实体肿瘤中，一个可测量病灶的存在没有任何131碘扫描放射碘吸收，疾病进展或放射性碘治疗)在12个月内被随机分配或者乐伐替尼(n=261)或安慰剂(n=131)。研究表明，与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的患者中位PFS(主要终点)有显著改善(18.3个月vs3.6个月；人力资源0.21；99%可信区间0.14--0.31；P<0.001)，有效率达到前所未有的64.8%。　　

　　93名患者接受了先前的抗vegfTKIs治疗(索拉非尼77%，舒尼替尼9%，帕唑帕尼5%，其他9%)。尽管此前曾使用过靶向治疗，但乐伐替尼也显著改善了该亚组患者的PFS(15.1个月vs3.6个月；人力资源0.22；95%可信区间为0.12-0.41，有效率增加(62.1比3.7%)。48例患者有完整的放射学反应，39例接受乐伐替尼治疗的患者病情稳定(超过23周)。虽然与I期和II期研究的结果一致，但本研究的毒性特征是显著的。　　

　　正如在使用其他多激酶抑制剂时所指出的，乐伐替尼的毒性导致了显著的剂量调整率和临床相关后果。75%的患者出现3级或更高毒性。67%的患者需要减少剂量，82%的患者需要中断剂量，14%的患者需要停止治疗。　　

　　最常见的3级或更高级别治疗相关的ae是高血压(42%)、疲劳(9%)、腹泻(8%)、蛋白尿(10%)、动脉和静脉血栓栓塞效应(2.7%和3.8%)、急性肾功能衰竭(1.9%)和肝衰竭(0.4%)。22%和18%的患者因严重腹泻和食欲下降需要调整剂量。在这个更大的试验中，有8%的患者出现QTc延长，其中1.5%的患者出现分级≥3级AEs，定义为QTc≥501ms。然而，在一项对单次服用32毫克乐伐替尼的健康个体的研究中，在24小时连续心电图(EKG)监测期内QTc没有延长。到目前为止，似乎没有证据表明乐伐替尼有明显的直接心脏毒性。　　

　　值得注意的是，乐伐替尼组中有6例死亡被认为与治疗有关:3例死因不明，3例与肺栓塞、出血性中风和健康状况恶化有关。然而，其中4例死亡在病因学上是非特异性的，因此很难准确评估乐伐替尼的毒性对这些致命事件的影响。　　

　　到目前为止，还没有关于中位操作系统的数据，乐伐替尼也没有明显的操作系统好处(HR0.73，95%CI0.5-1.0；P=0.10)。值得注意的是，在疾病进展时，每个方案允许109名患者转到乐伐替尼组，这可能混淆OS的差异。截至2013年11月，130名患者接受了盲法治疗。尽管如此，一个更新的生存选择试验的数据分析在稍后的截止日期(2014年6月15日)发表于2015年的欧洲癌症Congress.50调整交叉和估计真正的操作系统治疗效果(会被观察到的效果没有切换)，rank-preserving结构性故障时间模型使用。　　

　　在对乐伐替尼组进行34个月的随访后，该组的中位OS未达到。对于安慰剂交叉组，报告的内侧OS为19.1个月(95%CI14.3，不可估计)。保留等级的结构失效时间调整HR在治疗组间的OS有显著差异(HR0.53；95%可信区间0.34--0.82；名义P=0.0051)，由重新采样法确定。　　

　　值得注意的是，高血压是最常见的3级或更高毒性，在SELECT试验中影响42%的患者，而在II期试验中仅观察到7%-10%的患者。在接受乐伐替尼(SELECT)治疗的患者中，高达67%的患者发生了46例全级高血压，而乐伐替尼(SELECT)导致了高达20%的患者剂量减少或中断。在II期试验中，51%-76%接受乐伐替尼治疗的患者出现高血压。　　

　　由于高血压的风险，在开始治疗前应考虑对患者进行仔细的心血管评估，包括进行超声心动图和心电图检查。考虑到与多激酶抑制剂相关的QTc延长的风险，也应该在治疗开始前进行心电图检查。在治疗过程中应经常进行血压监测。根据所选择的研究方案，对于高血压分级≥2级的患者，在降低剂量(20，14，10mg/d)之前，应中断给药28天。收缩压(BP)≥140mmhg或舒张压≥90mmhg的患者应开抗高血压药，并每2周监测一次。收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg的患者，尽管有最佳的处理，应该减少剂量。　　

　　在III期选择研究中，在接受乐伐替尼治疗的患者中，观察到有2%的患者出现胃肠道穿孔或瘘管，而安慰剂组只有0.8%。此外，在一个病例报告中也记录了气管消化瘘的形成，该患者接受乐伐替尼后出现了明显的全身下降，需要经皮胃造口术来提供营养支持。放射治疗和胸部肿瘤负荷过大被认为是与乐伐替尼和其他抗血管生成治疗相关的气消化管形成的危险因素。在三期试验中，35%接受乐伐替尼治疗的患者中也有55例出血并发症，而安慰剂组中只有18%。出血是最常见的出血事件(11%的1级和1%的2级)。　　

　　两组(2%的乐伐替尼和3%的安慰剂)严重出血发作(3-5级)的发生率具有可比性。1例在接受乐伐替尼(仑伐替尼)治疗后发生脑转移的患者死于颅内出血。这些结果与其他酪氨酸激酶抑制剂记录的致死性出血风险一致，并强调了仔细监测的重要性。乐伐替尼在该疾病中对PFS和肿瘤应答率的临床有意义的益处导致美国FDA于2015年2月批准乐伐替尼用于治疗进展性甲状腺癌。详情请扫码咨询：