奥希替尼/泰瑞沙的安全性与标准EGFR-TKIs相似

　　FLAURA试验的结果表明，在以前未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，与标准EGFR-TKIs相比，奥希替尼治疗可显着延长无进展生存期。奥希替尼组的中位无进展生存期为18.9个月，与标准EGFR-TKI组相比，疾病进展或死亡的风险降低了54％。尽管没有安全性数据的统计比较，但奥希替尼（泰瑞沙）的安全性与标准EGFR-TKIs相似，但是尽管奥希替尼的中位暴露时间更长，但3级或更高级别的不良事件发生率却较低。

　　这些数据表明，奥希替尼作为一线治疗优于目前的标准EGFR-TKI。我们的试验人群的人口统计学和临床特征与EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的全球人群一致。在所有预定义的患者亚组中均观察到了奥希替尼的无进展生存获益，包括在试验进入时有或没有已知或已治疗CNS转移的患者。

　　这一发现与以前的报告一致，后者显示了奥希替尼在T790M阳性NSCLC和CNS转移患者中的全身和中枢神经系统疗效。患有CNS转移的NSCLC患者的预后往往比不存在此类患者的预后更差。尽管早期的EGFR-TKIs比化学疗法具有更好的中枢神经系统疗效，但据报道中枢神经系统疾病进展频率很高。在我们的试验中，分析时中枢神经系统疾病进展的频率为与标准EGFR-TKI组相比，奥希替尼组的血脂水平更低。但是，由于仅需要脑转移的患者需要定期进行脑部扫描，因此可能未发现某些无症状进展的情况。 在我们的试验中，标准EGFR-TKI组的中位无进展生存期与早期一代EGFR-TKIs的临床试验（约9到13个月）一致。

　　最近ARCHER 1050试验（达可替尼）与gefitinib相比）在先前未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，使用研究性EGFR抑制剂dacomitinib表现出了更高的中位无进展生存期。该研究排除了脑转移患者。 在总体生存期的中期分析（数据成熟度为25％）下，总生存率并未达到奥希替尼的正式统计意义。然而，奥希替尼具有潜在生存益处的最初信号（死亡的危险比，0.63）令人鼓舞，并得到了总生存期Kaplan-Meier曲线的早期分离的支持。 当将其用作一线治疗时，对早期EGFR-TKI产生耐药性的最常见机制是T790M突变。

　　已报道的其他抗性机制包括HER2，MET和MAPK1的扩增。 PIK3CA和BRAF的突变； 在EGFR-TKI治疗后T790M阳性NSCLC患者中已经确定了对奥希替尼的耐药机制，包括获得性EGFR突变，MET和HER2扩增以及小细胞转化。用作一线治疗的奥希替尼耐药机制仍有待充分表征，尽管对9例先前未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的抗药性基因组机制进行了分析，该患者接受了奥希替尼在1期阶段的治疗。 AURA试验未显示获得性T790M突变的情况。

　　为了充分表征对奥希替尼的耐药性，有必要对耐药机制进行基于组织的分析。对来自本试验参与者的进展后血浆样品的分析可能会提供有关耐药机制的更多见解。在我们的试验中，无进展生存期的Kaplan-Meier曲线的早期分离（在第一次评估时，为6周）可能表明，对奥西替尼的早期耐药率低于对标准EGFR-TKIs的早期耐药率，因为一线疗法。在ARCHER 1050试验（达comitinib与吉非替尼）和LUX-Lung 7试验（阿法替尼与gefitinib）中，无进展生存期的Kaplan-Meier曲线分别在大约6个月和11个月时分开，发现提示两个治疗组的患者亚群均对试验药物具有内在或早期获得的耐药性。