奥希替尼/奥西替尼临床数据

　　鉴于第二代TKI在规避T790 M对第一代TKI的抗性方面的功效有限，因此开发了第三代TKI奥希替尼（奥西替尼）。它在EGFR突变细胞中的活性明显大于在EGFR WT细胞中的活性，从而使其具有突变选择性。奥希替尼是一种口服第三代EGFR TKI，选择性且不可逆地靶向致敏性EGFR突变以及T790 M，同时保留了野生型EGFR酪氨酸激酶。奥希替尼，一种单苯胺基嘧啶化合物，在抑制野生型细胞系中EGFR磷酸化方面的效力较弱，其对L858R / T790 M的效力是野生型EGFR的近200倍。在临床前研究中，奥希替尼在异种移植和转基因鼠类肿瘤模型中显示出令人印象深刻的活性，并具有深刻而持续的肿瘤消退。此外，奥希替尼还可以在EGFR突变的小鼠脑转移模型中诱导持续的肿瘤消退。

　　进行了I / II期AURA试验来确定奥希替尼在 初始EGFR TKI上进展的患者（n= 252）中的安全性和有效性。腹泻是常见的毒性反应（47％），其次是皮疹（40％），恶心和食欲下降（21％）。尽管在32％的患者中发现了G3或更高的毒性，但只有7％和6％的患者需要降低剂量或停药。有趣的是，报告了6例潜在的肺炎样事件。所有6例患者均停用奥西替尼。关于功效，ORR为51％，令人印象深刻的疾病控制率（DCR）为84％。PFS中位数为8.2个月。正如预期的那样，T790 M阳性患者亚组（N = 127）的出色DCR为95％，ORR为61％，中位PFS为9.6个月。 没有EGFRT790 M突变且ORR和PFS分别为21％和2.8个月（95％置信区间（CI）2.1–4.3）的患者的活动度较低（n= 61）。

　　从最初的AURA I / II期研究的令人鼓舞的疗效和安全性日期开始，单剂量，多中心II期Aura 2研究以口服奥西替尼每天80 mg进行。所有患者（n = 210）均患有晚期NSCLC，该晚期NSCLC带有EGFRT790 M突变，已被中央确认并在先前的EGFR TKI治疗中进展。ORR为70％，完全响应率为3％，DCR为92％。PFS中位值为9.9个月（95％CI 8.5-12.3），中位反应持续时间为11.4个月。总体而言，毒性是可以控制的，常见的与治疗有关的3或4级AE是延长的心电图QT（2％），中性粒细胞减少症（1％）和血小板减少症（1％）。

　　在对AURA扩展和AURA2 II期研究（n = 50）的汇总分析中，每天80 mg 奥希替尼的中枢神经系统（CNS）ORR为54％，完全缓解者为6（12％）。通过6周评估，有82％的患者颅内反应。

　　AURA3是一项开放式国际III期试验，对419名局部晚期或转移性NSCLC的T790 M突变患者进行了2轮随机化，每天2：1随机分配给奥希替尼，剂量为每天80 mg（n = 279），或者标准治疗的培美曲塞加铂每3例周，允许培美曲塞治疗。PFS中位数为10.1个月，而PFS中值为4.4个月（危险比（HR）0.30，95％CI 0.23–0.41，p <0.001）。与标准治疗相比，奥西替尼组的ORR更高：（71％vs 31％，优势比：5.39，95％CI 3.47–8.48，p <0.001）。在奥西替尼组中，反应持续时间为9.7个月，而化疗为4.1个月。此外，在奥西替尼组中所有患者报告的结局（PROs）均优于铂培美曲塞组。

　　中枢神经系统转移患者中，PFS中位数为8.5个月，而中位数为4.2个月（HR 0.32，95％CI 0.21–0.49）。 在分别用奥西替尼和铂/培美曲塞治疗时，只有5％（n = 13）对14％（n= 20）发生了新的CNS病变。在接受奥希替尼的患者中，无论是在肿瘤和血浆分析方面还是在有意治疗人群中，T790 M阳性状态患者的获益均无显着差异。微信扫描下方二维码了解更多：