评估乐伐替尼/仑伐替尼对IVC期ATC的疗效

　　间变性甲状腺癌(ATC)是一种罕见的疾病，预后极差。特别是不可切除期的IVCATC极其难以治疗，即使使用放疗和/或化疗，也只能存活几个月。2015年，日本批准乐伐替尼治疗ATC。本研究的目的是评估乐伐替尼对IVC期ATC的疗效。本研究纳入2011年至2018年在神奈川癌症中心接受病理证实的IVC期ATC患者32例，其中16例接受乐伐替尼治疗(L组)。其余16例患者接受姑息治疗(P组)，其中7例给予每周紫杉醇治疗，2例给予每周5天外照射减瘤直至治疗结束，2例行气管造口术以避免窒息危险。　　

　　两组患者的生存曲线采用对数秩检验。L组和P组的中位总生存时间分别为4.2和2.0个月。与P组相比，L组有显著的生存优势(P=0.00298)。L组有5例患者(31.3%)在治疗后1个月内肿瘤体积缩小≥30%(临床部分缓解)，P组无一例。因此，与姑息性治疗相比，乐伐替尼治疗在IVC期ATC中位生存获益约为2个月。然而，尽管5名接受乐伐替尼治疗的患者肿瘤尺寸缩小≥30%，但其中2名患者死于大面积坏死和出血。这些结果表明，适当减少乐伐替尼的剂量是必要的。　　

　　ATC基因分析表明，部分ATC由PTCs、FTCs和侵袭性DTCs演化而来；其余病例为新生癌。先前一项有趣的研究表明，PTC与ATC共存，并具有相同的BRAF突变。此外，以往的报道假设在大多数ATC病例中，DTC是既存的疾病。事实上，在ATC病理组织中观察到DTC共存并不少见。在本研究中，有3例患者在活检标本中同时发现PTC，CT图像显示钙化。在ATC手术标本中偶见DTCs共存，但很难证实存在DTC。在发展空中交通管制之前，最好能确定DTC的存在。　　

　　在本研究中，诊断时CT检查发现原发病灶有钙化，可能是由于甲状腺疾病，如DTC或多结节性甲状腺肿所致。很少有研究报道了ATC的图像发现。Takashima等报道58%的ATC患者存在致密钙化。虽然与本研究的67.9%相比，钙化的发生率较低，但半数以上ATCs表现出钙化。因此，我们可以假设已经存在的疾病可能导致ATC的钙化。提示分化可能影响乐伐替尼的疗效，乐伐替尼对原发病灶有钙化的患者治疗效果更好。为了避免所有患者因瘘管形成而导致与治疗相关的死亡，必须在病情危及生命之前考虑停用药物和减少剂量。　　

　　在II期研究中，17例ATC患者使用乐伐替尼进行了报道。中位无进展生存期为7.4个月，中位OS为10.6个月。大多数患者在接受乐伐替尼治疗之前已经接受了预处理:14例患者接受了手术，7例患者接受了化疗，9例患者接受了外照射。本研究仅比较了接受乐伐替尼和姑息性治疗的IVC期ATC患者。乐伐替尼治疗后，13例患者显示肿瘤大小减小，其中5例(31.3%)实现了cPR；1例在1个月后肿瘤体积增大，2例无任何变化。虽然这种治疗反应似乎不是一个坏的结果，但我们认为广泛的肿瘤坏死、与ae相关的死亡和肿瘤皮肤瘘形成导致的治疗中断可能严重影响治疗结果。与姑息性治疗相比，使用乐伐替尼获得的中位2.2个月的生存获益是至关重要的。　　

　　此外，有报道称，初始低剂量的乐伐替尼(10，14和20mg)不会改变DTC的结果。最近，根据病人的情况，使用低剂量的乐伐替尼治疗ATC。在ATC中，由于肿瘤距离皮肤较近，穿刺活检确诊后应尽快开始治疗，活检部位肿瘤暴露处可能形成瘘管。由于ATC进展迅速，需要及时开始治疗；此外，必须阻止肿瘤进展，并给予适当的剂量，以避免瘘道恶化。　　

　　这也是为了避免因靠近瘘管的大血管大量出血而导致治疗相关的死亡。在本研究中，有3例患者同时发现PTC，CT扫描也显示钙化。据报道，DTC共存于35%的病人与ATC(2)ATC不仅与DTC共存，但也与甲状腺疾病，如结节性甲状腺肿。钙化模式识别在我们的研究显示PTC的典型特征，和3例PTC共存，这是被芯针吸活组织检查；因此，建议将PTC转换为ATC。　　

　　除了乐伐替尼之外，BRAF抑制剂也是I型ATC伴BRAF突变的有效治疗药物。程序化死亡-1检查点阻滞剂对侵袭性甲状腺癌患者也可能有效。然而，这些制剂在日本还没有被批准使用。PLX4720联合达沙替尼在ATC临床前模型中诱导细胞凋亡、免疫细胞浸润增加和肿瘤体积减小，有望在未来被批准用于治疗ATC患者。本研究结果可作为进展ATC治疗的基础，包括联合乐伐替尼(仑伐替尼)治疗。　　

　　总之，在IVC期ATC中，L组比P组的中位生存获益2.2个月。尽管5例接受乐伐替尼的患者证实了cPR，但2例死亡。这些结果表明，适当减少乐伐替尼的剂量是必要的。详情请扫码咨询：