一线泰瑞沙/奥希替尼耐药

　　奥希替尼（泰瑞沙）是一种突变体特异性的第三代EGFR TKI，正在成为EGFR突变型肺癌的首选一线治疗药物，但患者不可避免地会产生耐药性。我们在EGFRL858R诱导的肺腺癌的转基因小鼠模型中模拟了对奥希替尼的获得性抗性，发现它主要是通过EGFR的继发突变介导的– C797S或L718V / Q。对来自患者的循环游离DNA数据的分析表明，L718Q / V突变几乎总是在L858R驱动程序突变的情况下发生。

　　在小鼠中进行的治疗测试显示，厄洛替尼和afatinib均可导致对含奥希替尼耐药的C797S肿瘤的消退，而仅afatinib对L718Q突变型肿瘤有效。一线奥希替尼加厄洛替尼联合治疗可防止EGFR继发性突变的出现。这些发现突显了对耐药性突变的特定特征的了解对于确定潜在的后续治疗方法非常重要，并提出了在体内克服或预防奥希替尼耐药性的策略。

　　在一线奥希替尼平均无进展生存期为19个月，39个月的总生存期，这是优于与其他的TKI。但是，患者无法治愈，因此需要更好地了解对奥西替尼的耐药性。在这里，使用EGFR突变体LUAD的GEMMs，我们显示出对一线奥希替尼的耐药性可能归因于EGFR的获得性C797S，L718Q和L718V突变。这是获得EGFR的体内一线奥西替尼耐药模型的首次报道突变。一线奥希替尼的FLAURA试验得出的数据表明，在获得性耐药时，从ctDNA中检出的C797S和L718Q突变占7％和2％。与在我们的小鼠模型中C797S和L718Q突变更均等的分布相比，在这些患者样品中观察到的C797S突变相对于L718Q突变的发生频率更高，这可能反映了抗性突变的等位基因特异性。

　　确实，我们对EGFR突变型肺癌患者的cfDNA的分析清楚地表明，C797S突变在肿瘤的Del19亚组中占主导地位，并且L718Q和L718V突变通常仅在L858R的背景下出现，这与L718Q / V突变。为什么在患者的L858R突变中更容易发现L718Q / V突变尚待确定。这可能是由于不同突变组合的稳定性不同或其他生化特性（如其激酶活性或二聚特性）不同所致。有趣的是，我们的研究和其他研究的体外数据表明，带有L718Q / V突变的Del19细胞可以存在并且对奥希替尼具有抗性，这提示了在体内自发出现的抗性机制与观察到的机制有些不同的可能性。

　　C797S取代引起奥希替尼耐药的机制很简单，因为它去除了奥西替尼与之共价反应的侧链硫醇。使用基于分子动力学的能量最小化获得的模型为L718V / Q突变如何影响药物结合提供了一些见识。

　　现在，将奥希替尼作为晚期EGFR突变型肿瘤的首选一线疗法，开发克服耐药性的策略至关重要。我们的研究结果证实C797S突变体的肿瘤的埃罗替尼敏感度的体内，通过几个建议体外研究和病例报告，但L718V / Q突变肿瘤均未厄洛替尼很敏感。阿法替尼引起肿瘤消退窝藏C797S或L718Q突变所有肿瘤，如在先前所见的体外研究。这些数据与我们的报告一致，该患者通过在肿瘤中同时获得L718Q和L718V突变而对一线奥希替尼产生抗药性，并且通过阿法替尼治疗稳定了病情，这与最近两个最近的二线奥希替尼病例报告相似。 L858R + L718Q和L858R + L718V突变肿瘤。基于其临床疗效，阿法替尼目前已获得FDA批准用于治疗带有G719X突变的肿瘤，表明类似的机制可能是L718和G719突变体对阿法替尼敏感性的基础。微信扫描下方二维码了解更多：