奥希替尼/泰瑞沙耐药的特异性lncRNA的功能作用

　　我们研究了对奥希替尼（泰瑞沙）耐药的特异性lncRNA的功能作用。我们的数据显示lncRNAMSTRG292666.16在抗卵巢癌血浆来源的外泌体中上调。更重要的是，我们发现细胞外lncRNAMSTRG.292666.16通过外泌体转移，而外泌体lncRNAMSTRG292666.16导致肺癌细胞获得性奥希替尼（泰瑞沙）耐药。　　

　　奥希替尼（泰瑞沙）已在许多国家得到广泛应用，并在T790M突变的NSCLC患者中表现出良好的疗效。然而，后天抗性不可避免地会发生。因此，了解获得性奥希替尼（泰瑞沙）耐药在NSCLC中的机制具有重要意义。　　

　　外泌体通过传递包括lncRNAs[40]在内的遗传信息在细胞通讯中发挥重要作用。在本研究中，我们进行了lncRNA测序分析，以鉴定奥希替尼（泰瑞沙）耐药外泌体和亲本奥希替尼（泰瑞沙）敏感外泌体之间的delncrna。我们共鉴定了123个差异表达的lncRNA，其中在这两组间有45个上调的lncRNA和78个下调的lncRNA，最终鉴定出lncRNAMSTRG292666.16为可能参与奥希替尼（泰瑞沙）耐药性的lncRNA。此外，我们还证明了该lncRNA可被纳入外泌体，并导致获得性奥希替尼（泰瑞沙）耐药。　　

　　我们进一步研究了lncRNAMSTRG292666.16能否被包装成外泌体，以及外泌体lncRNAMSTRG292666.16能否介导奥希替尼（泰瑞沙）耐药。qRT-PCR结果显示，lncRNAMSTRG292666.16在H1975细胞中表达明显增加，并与奥希替尼（泰瑞沙）耐药血浆中提取的外泌体孵育。用含有lncRNAMSTRG292666.16的外泌体处理H1975细胞可增强对奥希替尼（泰瑞沙）的抗性。综上所述，lncRNAMSTRG292666.16可通过外泌体转移，参与奥希替尼（泰瑞沙）耐药的形成。　　

　　进一步，我们检测了抗奥希替尼（泰瑞沙）的外泌体对miR-21、miR-125b、TGFinhibitor、ARF6和c-Kit基因表达的影响。这些基因已被报道与耐药性有关。例如，miR-21通过激活PI3K-Akt通路，下调PTEN和PDCD4，参与EGFR-TKI获得性耐药。在非小细胞肺癌。此外，有报道称，它介导了一些癌症对索拉非尼和卡穆斯汀的耐药。　　

　　MiR-125b被报道与西妥昔单抗、阿霉素、顺铂、tnf相关凋亡诱导配体耐药相关。外泌体miR-125b被报道为结直肠癌患者mfolfox6化疗的预测性生物标志物。我们的研究结果显示，奥希替尼（泰瑞沙）治疗后miR-21、miR-125b、TGFinhibitor和ARF6的相对表达显著上调，而抗奥希替尼（泰瑞沙）的外泌体可以逆转这些影响。此外，在奥希替尼（泰瑞沙）处理的H1975细胞中，c-Kit的相对表达显著下调，而与抗奥希替尼（泰瑞沙）的外泌体共孵育可显著上调c-Kit的表达。这些结果表明，抗奥希替尼（泰瑞沙）的外泌体能够调控奥希替尼（泰瑞沙）诱导的基因表达。然而，外泌体调控这些基因表达的确切机制仍有待研究。　　

　　然而，我们的研究有一定的局限性。首先，用于lncRNA测序的样本量相对较小，因为很难收集到合格的样本。其次，lncRNAMSTRG292666.16调控奥希替尼耐药的分子机制还需要进一步的体内外研究。第三，在H1975的一个细胞系中研究lncRNAMSTRG292666.16对奥希替尼（泰瑞沙）耐药的影响。对其他肺癌细胞系的进一步研究也是有必要的。　　

　　综上所述，我们的研究表明，外泌体介导的lncRNAMSTRG292666.16的转移可能与NSCLC中奥希替尼（泰瑞沙）耐药相关。LncRNAMSTRG292666.16可以作为治疗靶点克服奥希替尼（泰瑞沙）耐药。详情请扫码咨询：