奥希替尼9291耐药的分子机制尚未完全揭示

　　在临床治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中遇到过奥希替尼的获得性耐药。然而，奥希替尼耐药的分子机制尚未完全揭示。本研究旨在研究外泌体在非小细胞肺癌中传递奥希替尼耐药性的作用。外泌体成功分离。LncRNA测序共鉴定出123个差异表达的LncRNA，其中45个表达上调，78个表达下调。lncRNAMSTRG.292666.16在抗奥希替尼血浆、抗奥希替尼H1975R细胞及其衍生外泌体中的相对表达水平较抗奥美替尼敏感血浆、H1975细胞及外泌体显著上调(P<0.05)。　　

　　抗奥希替尼的外泌体可以调控奥希替尼诱导的miRNA-21、miRNA-125b、TGFTGFTGFTGF、ARF6和c-Kit等基因的表达。对奥希替尼敏感的H1975细胞可吸收对奥希替尼耐药的外泌体，从而导致体内对奥希替尼耐药。我们的结果提示外泌体lncRNAMSTRG.292666.16可能与非小细胞肺癌的奥希替尼耐药有关。　

　　肺癌在世界范围内导致大量女性和男性死亡。根据2018年的癌症统计，预计全球肺癌确诊病例超过200万，预计死亡病例180万。东亚，特别是中国，是肺癌发病率和死亡率最高的地区。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌诊断。手术、化疗、放疗是治疗肺癌的传统方法。发展中国家的大多数患者被诊断为癌症发展的晚期，手术不足以控制癌症的进展。近年来，表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗和免疫治疗受到越来越多的关注。特别是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在肺癌治疗中的成功开启了分子靶向治疗期。　　

　　Erlotinib和gefitinib是第一代EGFR-tkis的代表性药物，是EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物。虽然大多数患者在治疗开始时反应良好，但几乎所有患者最终都出现了获得性耐药，这主要是由于EGFRT790M突变所致。第三代EGFR-TKI被开发用于克服t790m介导的耐药，并显示出令人鼓舞的效果。它还能抑制egfr敏感突变，有望成为治疗NSCLC的一线药物。奥希替尼是第三代EGFR-tkis之一，可以抑制突变的EGFR等位基因，包括T790M、L858R和Ex19del。　　

　　然而，多个研究独立报道了奥希替尼的获得性耐药。患者获得性耐药的分子机制是不均匀的。通过突变研究，发现EGFRC797S突变、EGFRL718Q突变、KRASG12S突变、CMET扩增和HER2扩增是导致这种获得性耐药的原因。最近，Zhao等发现复发性EGFRV834L突变可能也参与了奥希替尼的耐药机制。此外，ERBB2、PIKECA、RB1和KRAS也被报道参与了奥希替尼耐药的形成。然而，奥希替尼耐药的机制尚不完全清楚。随着奥希替尼的广泛应用，阐明奥希替尼耐药的分子机制，制定缓解该耐药策略对改善NSCLC预后具有重要意义。　　

　　外泌体是一种细胞外囊泡，的大小为40nm-150nm。它们几乎存在于所有的细胞上清液和人体体液中。据报道，外泌体通过传递遗传信息参与细胞间的通信，包括长链非编码RNA(lncRNA)、microRNA(miRNA)、信使RNA(mRNA)、DNA和蛋白质。此外，癌细胞来源的外泌体可被释放到肿瘤微环境中，调节癌细胞的耐药。　　

　　有新证据报道lncRNA可能参与了的耐药并可能作为治疗靶点，如lncRNARP11-828N2.4，lncRNASBF2-AS1，lncARSR。然而，来自抗癌细胞的lncRNA是否以及哪些对敏感细胞产生奥希替尼耐药仍有待研究。　　

　　在本研究中，我们从奥希替尼（奥希替尼9291）治疗前的非小细胞肺癌患者血浆及相应的耐药血浆中分离出外泌体，并对其lncRNA谱进行了分析。我们鉴定了对奥希替尼耐药的外泌体和对奥希替尼敏感的外泌体之间差异表达的lncRNA，并在体内进一步研究了一种关键的lncRNA在转移对奥希替尼耐药中的作用。这些结果可能有助于理解奥希替尼耐药的分子机制，并有助于开发抗奥希替尼的NSCLC患者的新治疗方法。详情请扫码咨询：