奥希替尼9291对EGFR酪氨酸激酶抑制剂致敏和T790M耐药突变有效

　　奥希替尼（9291）是第三代EGFR-TKI。奥希替尼（9291）不仅对1代和2代EGFR-tki敏感的突变型酪氨酸激酶具有潜在的抑制作用，而且对T790M突变型EGFR酪氨酸激酶也有潜在的抑制作用，对野生型EGFR酪氨酸激酶的低抑制活性具有高选择性。当对野生型EGFR-TKI抑制活性较高时，出现皮疹、腹泻等毒性反应。因此，奥希替尼（9291）的毒性被认为明显优于传统的低选择性EGFR-TKI。　　

　　奥希替尼（9291）作为证据的临床疗效相关，基于结果的先兆期研究和2光环二期研究，总体反应率(ORR)和响应时间(金龟子)奥希替尼（9291）1st-line治疗被报道为75%(95%可信区间[CI]:62-85)和18个月。另外，在两项尚在进行的研究(先兆期延伸研究和AURA2研究)中，有治疗史的t790m阳性患者也有较好的疗效报道。　　

　　在先兆期扩展研究中，ORR为61%(95%CI:54-68)，中位DoR和中位无进展生存(PFS)无法计算(NC)；在AURA2的研究中，ORR、中值DoR和中值PFS分别为71%(95%CI:64-77)、7.8个月(95%CI:7.1到关于NC的月)和8.6个月(95%CI:8.3-9.7)。　　

　　先兆研究、先兆延伸研究和AURA2研究中接受一线治疗组报告的主要不良事件为皮疹(分级:77%，≥3级:2%；各年级:40%，≥3年级:1%；各年级:42%，≥3级:1%；腹泻(各年级:73%，≥3级:3%；各年级:45%，≥三级:1%；各等级:39%，≥三级:1%)。这些结果表明，与传统EGFR-TKI相比，老年使用奥希替尼（9291）相对安全，严重不良事件较少的可能性，同时对t790m阳性患者显示出抗肿瘤作用。然而，很难为这些估计提供足够的数据。　　

　　目前，我们正在前瞻性地研究奥希替尼（9291）对于既往EGFR-TKI治疗无效或EGFR-TKI突变阳性和T790M突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)复发的≥75岁高龄患者的疗效和安全性。　　

　　另一方面，在EGFR-TKI治疗有效的患者中，有时很快就出现耐受，据说大约一半的耐受是由耐药突变T790M引起的。然而，由于肺癌的组织学检查比其他器官的癌症具有更高的侵袭性，因此有许多患者治疗后病情恶化的疑难病例需要特别频繁的复查。在一篇报道中，使用高度敏感的聚合酶链反应在血浆DNA中表达T790M与EGFR-TKI的耐药产生有关，但T790M与组织的一致性率仍有很多问题。因此，我们在本研究中对肿瘤组织或体液标本与血浆DNA的T790M阳性/阴性一致性率进行了前瞻性研究。　　

　　目前已经确定，在EGFR中获得第二次突变，导致“守门人”氨基酸790苏氨酸被蛋氨酸(T790M)取代，是最常见的抗性机制。第二代不可逆EGFR-TKIs如阿法替尼对egfr突变型肺癌治疗有效。然而，作为单一疗法，它们未能克服患者中T790M介导的耐药性，因为由于野生型EGFR的非选择性抑制相关的剂量限制毒性，这些不可逆TKIs在临床前无法在人体中达到可克服T790M活性的浓度。这种情况导致了“第三代”EGFR-tkis的发展，与野生型EGFR相比，EGFR-tki更有选择性地针对T790M和EGFR-tki致敏突变。　　

　　奥希替尼（9291）已被证明对EGFR酪氨酸激酶抑制剂致敏和T790M耐药突变有效。另一方面，一般人口预期寿命的延长导致了老年患者肺癌发病率的上升。在美国，近一半(47%)的肺癌患者年龄在70岁以上，14%在80岁以上。同样，在日本，被诊断为肺癌的老年患者的数量也在增加，据报道，几乎一半的日本非小细胞肺癌患者年龄都在75岁以上。因此，我们需要评估老年患者的疗效和安全性。详情请扫码咨询：