奥希替尼AZD9291进展患者的耐药机制

　　背景：　　

　　通过对血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因突变分析，可以及时提供有关耐药机制的信息，从而为个体化治疗提供依据。我们比较了下一代测序(NGS)和滴滴数字聚合酶链反应(ddPCR)在检测EGFR激活和T790M突变的血浆ctDNA与基于诊断组织活检的检测中的一致性率。第二个目的是测试是否假定的奥希替尼(AZD9291)耐药相关突变使用NGS从血浆中检测出来。　

　　方法：　　

　　从2016年1月至2017年12月，我们在澳大利亚悉尼西南部的一家三级医院前瞻性地收集了患者在开始二线或三线奥希替尼(AZD9291)治疗之前以及疾病进展时的血浆样本。使用基于扩增子的NGS和ddPCR检测9名患者的18份血浆样本中活化的表皮生长因子受体(EGFR)和T790M突变;所有已知EGFR状态的患者都需要进行组织活检。　　

　　结果：　　

　　在匹配的血浆NGS和ddPCR中可以看到激活EGFR突变和T790M突变的等位基因部分的高一致性(R2=0.92,P<0.0001)。以组织活检作为参考标准，NGS的敏感性为100%，ddPCR的敏感性为94%。在奥希替尼(AZD9291)治疗进展的样本中，NGS检测了几种可能的奥希替尼(AZD9291)耐药相关突变，包括PIK3CA、BRAF和TP53突变。　　

　　结论：　　

　　对EGFR突变的ddPCR检测似乎与基于扩增子的NGS一样敏感和高度一致。NGS具有检测新抗性突变的能力。　　

　　循环肿瘤DNA(ctDNA)的突变分析是近年来胸部肿瘤学研究的重要突破之一。从液体活检中分离出的ctDNA可以识别与癌症相关的突变，这对患者的管理有重大影响，特别是在组织活检样本尚不能得到的情况下。在对第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)获得性耐药的肺癌患者中，ctDNA检测可快速、无创地识别耐药相关获得性突变T790M的存在，预测对第三代表皮生长因子受体‐TKI、奥希替尼(AZD9291)的应答。最近的meta分析表明，T790M可以在血浆ctDNA中检测到，具有很高的敏感性和特异性。　　

　　2例接受奥希替尼(AZD9291)治疗的患者，中位治疗时间为10个月后，可能进一步发展获得性耐药机制，并出现疾病进展。液体活检可用于监测和指导治疗方案的基础上，机制的获得性耐药性。　　

　　目前可用的血浆ctDNA分析方法受到成本、周转时间和可变准确度的限制。最广泛使用的测定方法是滴滴数字聚合酶链反应(ddPCR)，它仅限于检测已知的突变，而且每次测定只能检测一个突变。下一代ctDNA测序(NGS)是有吸引力的，因为它有可能更广泛地检测多种肿瘤特异性基因变化。虽然全基因组NGS对ctDNA仍具有挑战性，但基于扩增子的NGS针对特定疾病相关的遗传热点，是最近获得美国FDA批准的肿瘤NGS检测的基础。　　

　　在这里，我们比较了ddPCR和基于扩增子的NGS检测和监测晚期EGFR+NSCLC患者ctDNA的驱动和耐药突变。我们认为，NGS将有助于更广泛地评估奥希替尼(AZD9291)进展患者的耐药机制，而ddPCR检测在监测疾病反应和进展方面发挥作用。详情请扫码咨询：