艾曲博帕/艾曲波帕的应用

　　艾曲博帕（艾曲波帕）是一种小分子非肽血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，最近已被批准用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜的血小板减少症。先前的研究表明，EP可以刺激急性髓性白血病和骨髓增生异常综合症患者的BM细胞巨核细胞生成，结果还表明它可能抑制白血病细胞的生长。

　　在本研究中，我们研究了EP对白血病细胞增殖的影响及其抗增殖作用的机制。我们发现EP导致细胞分裂率降低，G1中的一个阻滞细胞周期的阶段，以及人类和鼠类白血病细胞分化的增强。因为EP是物种特异性的，因为它只能结合人和灵长类细胞中的TPO-R，所以这些发现进一步表明抗白血病作用独立于TPO-R。我们发现用EP进行治疗可导致白血病细胞中的游离细胞内铁减少，并呈剂量依赖性。细胞内铁的实验性增加消除了EP的抗增殖和诱导分化的作用，表明其抗白血病作用是通过调节细胞内铁含量来介导的。最后，对EP体内抗白血病活性的测定证明了它能够在2种白血病小鼠模型中延长生存期。

　　艾曲博帕是一种口服非肽小分子血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，已被证明可有效治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和丙型肝炎相关的血小板减少症。尽管担心一些白血病胚细胞表达TPO-R，我们和其他人以前曾报道说EP不刺激白血病或MDS细胞生长，而是可导致适度的抑制，同时继续刺激正常巨核细胞生成的BM样品中AML或MDS患者。

　　使用EP的近视化学衍生物一项研究发现于骨髓性白血病细胞毒性作用，这表明在整个物质类，包括EP本身，可以具有抗白血病活性。使用细胞系的研究进一步表明，EP的生长抑制作用与TPO-R的表达水平无关。然而，这一假设尚未经过正式检验，EP发挥其潜在抗白血病作用的机制尚不清楚。临床上可以达到EP抑制白血病细胞增殖的浓度，几乎没有副作用，并且导致健康志愿者体内循环血小板计数的理想增加。

　　在本研究中，我们使用AML的体内和体外模型研究了EP发挥抗白血病作用的细胞和分子机制。我们显示，EP具有深远的白血病抑制作用，在体外和体内均独立于TPO-R，EP导致髓样分化的诱导，并且这些作用是由EP降低细胞内铁水平介导的。

　　艾曲波帕是一种口服活性非肽小分子，与TPO受体MPL的跨膜部分结合。艾曲波帕的初步试验集中在免疫性血小板减少症（ITP），这是由于破坏增加和血小板生成减少所致。25-75 mg /天的艾曲波帕已被证明在提高ITP的血小板计数方面非常有效，并且对免疫抑制和脾切除术的反应欠佳。这些成功的结果导致探索艾曲波帕在其他血小板减少症中的应用。

　　在丙型肝炎病毒感染中，艾曲波帕可充分提高血小板计数，以利巴韦林和聚乙二醇化干扰素治疗。由于MPL在造血细胞上表达，因此在骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓细胞性白血病（AML）中使用艾曲波帕可能会增强白血病的增殖。然而，在MDS和AML中进行艾曲波帕的临床试验显示，血小板减少症得到改善，但并未促进疾病进展。在严重的再生障碍性贫血（SAA）中，对抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢菌素的免疫抑制无反应，以艾曲波帕作为单一药物，剂量为150-300 mg /天，总反应率为40-70％。在高剂量下，包括色素沉着，胃肠道不适和肝功能紊乱在内的不良影响已变得显而易见。微信扫描下方二维码了解更多：