目的:
成熟b细胞恶性肿瘤的生存和进展依赖于b细胞抗原受体的信号,而布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是这一途径中的一个关键信号激酶。我们评估了小分子BTK不可逆抑制剂依鲁替尼(ci-32765)在b细胞恶性肿瘤患者中的作用。
患者和方法:
复发或难治性b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病患者口服依鲁替尼剂量递增。我们评估了两个时间表:一,28天工作,7天休息;第二种,每天一次连续服用。使用荧光亲和探针监测依鲁替尼对外周血中BTK的占用情况。剂量不断增加,直到达到最大耐受剂量(MTD),或者,在没有MTD的情况下,直到依鲁替尼超过全BTK占用率3个剂量水平。每两个周期评估一次反应。
结果:
56例不同类型的b细胞恶性肿瘤患者接受了超过7组的治疗。大多数不良事件在严重程度和自限性上为1级和2级。即使延长了剂量,也没有观察到剂量限制事件。BTK活性部位的完全占据发生在每天2.5mg/kg,剂量继续增加到每天12.5mg/kg,但没有达到MTD。药代动力学数据显示快速吸收和消除,但BTK占用维持至少24小时,与不可逆机制一致。50例可评估患者的客观缓解率为60%,其中完全缓解率为16%。所有患者的中位无进展生存期为13.6个月。
结论:
依鲁替尼,一种新的btk靶向抑制剂,具有良好的耐受性,在b细胞组织中具有实质性的活性。
本研究表明口服依鲁替尼对复发或标准治疗难治的b细胞NHL或CLL患者具有良好的耐受性和显著的客观反应。大多数AEs在严重程度上是轻度的(1级或2级),易于处理或可逆。未观察到明显的骨髓抑制或肾、肝毒性。此外,治疗时间超过6个月,未发现累积毒性。
30名患者达到了客观反应,在每个剂量水平和所有组织中都可以看到反应。反应是持久的,大多数维持他们的反应至少10个月;在数据截止时,有几个患者在研究中停留了20个月以上。在曼特细胞淋巴瘤(78%)和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(69%)患者中观察到最高的有效率;可评价的,79%)。由于硼替佐米(目前唯一批准的药物)对复发性疾病患者的治疗效果不高(32%),因此对mant细胞淋巴瘤的治疗有效率尤其值得注意。在CLL患者中,典型的反应模式包括淋巴细胞计数短暂增加。其他影响BCR信号22-23的因子也报道了这种模式,反映了BCR介导的间质趋化和黏附的破坏,导致组织内恶性淋巴细胞的转移。
b细胞恶性肿瘤是一种依赖完整的BCR信号级联的疾病,其中BTK是一个关键的中介。BCR信号,无论是组成性的还是抗原结合后的,都会导致一些下游通路的激活,这些通路将BCR与参与细胞存活、增殖和迁移的蛋白连接起来。大多数b细胞恶性肿瘤继续表达表面的BCR,人们推测功能性BCR信号对恶性细胞的生存和增殖至关重要。对已被证明是一个重要的组成部分杀人案慢性活跃BCR信号,这是一个关键的生存途径激活B细胞亚型DLBCL,因为遗传击倒对导致细胞死亡,杀人案的生存可能造成中断信号从BCR核因子-κB。
在CLL中,BCR被激活,有证据表明其与体内抗原持续相互作用。4BCR信号在CLL中的重要性的直接证据来自基因表达谱数据,其中BCR信号已被证明是从淋巴结中分离的CLL细胞中最显著的激活途径。30在我们的研究中观察到的疗效进一步证实了BCR信号对b细胞肿瘤的生长至关重要的观点,并表明BTK抑制单独就足以抑制这种生长信号。
依鲁替尼的安全前景可能与BTK在造血细胞中的表达受限有关。XLA患者的临床特征主要局限于B细胞,提示BTK对B细胞的发育和功能特别重要。事实上,依鲁替尼之前已经被证明可以抑制B细胞的抗原受体信号,但对T细胞无效。有趣的是,与在XLA患者中观察到的完全没有循环Igs相比,依鲁替尼治疗并没有降低血清Ig水平,即使在治疗了12个周期的患者中也是如此。
这表明,每日抑制BTK激酶不足以复制XLA,可能是因为BTK在B细胞前-前阶段的早期发育作用与其在成熟B细胞中的信号传导作用不同。依鲁替尼的安全性可能因每日一次给药和快速吸收和消除该化合物而进一步增强。这种间歇暴露限制了脱靶效应的持续时间,并且由于化合物与BTK的不可逆共价结合而变得可行。因此,尽管依鲁替尼能迅速从血浆中清除,但II组至V组患者的BTK仍被依鲁替尼(亿珂)完全占据了至少24小时。
本研究的一个独特之处在于使用了一种高度特异的荧光亲和探针来测量BTK的活性部位占用率。该试验允许剂量增加,不仅基于传统的DLT措施,也基于最佳生物剂量,目标结合可以被证明。为了更好地确定安全边际,剂量上升到比观察到全BTK占用的水平高出三个水平。探针结合已被证明与阻断BCR信号和体内疗效密切相关。16组BTK占用率>在剂量水平II至V组中观察到95%(每天2.5至12.5mg/kg),这些组均具有相似的应答率,与BTK抑制产生的疗效一致。
间歇和连续给药方案均具有相似的BTK占用率和等效的PKs和毒性剖面。固定的连续剂量560毫克是很好的耐受性,也导致了全目标占用范围内的个人体重。有趣的是,在CLL患者中,间断给药方案与治疗相关的淋巴细胞增多在7天的停药期间的短暂逆转有关,提示生物效应逆转。在此基础上,考虑到连续给药的耐受性,选择后者进行II期研究。
总之,依鲁替尼在难治性b细胞淋巴瘤和CLL患者中观察到的高水平客观应答支持了BTK是b细胞恶性肿瘤生长和生存的关键中介的假设。这些数据强烈支持对各种b细胞恶性肿瘤进行持续的临床评估。详情请扫码咨询:
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