依鲁替尼由于其高效且毒性低，极大地改变了CLL、MCL和WM的治疗模式，但它需要持续给药。频繁的剂量中断或改变引起了对疾病进展和潜在的治疗耐药的关注。我们的结果表明，不良事件后依鲁替尼的停止与淋巴瘤和CLL患者较差的总生存率相关。此外，治疗开始后不久依从性降低的患者预后较差。具体地说，早期剂量减少似乎与较低的生存率相关。
这里报道的停药率与之前在CLL和WM人群中的研究相似。然而，我们的停药率小于最近报道的停药率在一个基于社区的慢性淋巴细胞白血病研究中，也看到了更低的频率停止由于发展研究中(10.7%比35%)可能表明少严重population14预处理，降低风险。与临床试验中对CLL患者和WM的分析相似，因进展停止服用依鲁替尼的患者与因其他原因停止服用的患者相比，其总生存期更差。在因进展而停止治疗的CLL患者中，平均总生存期为54天。这比另外两项CLL患者(16个月和17.6个月)的OS估计要短，但是这些估计不包括转化疾病(2.3个月和3.5个月)，这在我们的分析中被列为进展。
在这些分析中，非进展停止治疗的结果被报道稍微好一些，复发CLL患者的平均总生存期为1-3年。我们的发现是相似的，67%的整个组和80%的CLL患者在1年后仍然存活。毫不奇怪，因严重感染停药后生存率较差，而因依鲁替尼耐受停药更有利。综上所述，这些结果表明，尽管早期使用依鲁替尼并有可用的有效药物进行补救治疗，但在疾病或治疗相关毒性后停用依鲁替尼仍可预测较差的生存率。因此，治疗医师在对高危CLL或淋巴瘤患者以及有显著共病或免疫缺陷的患者开始治疗时，需要了解这些结果。
除了停止依鲁替尼，我们的研究结果表明早期剂量依从性差也与生存率差有关。尽管排除了早期疾病进展，但服用次优剂量依鲁替尼的患者1年生存率为67.3%。CLL患者的结果与之前发表的研究结果相似，表明低剂量依从性与PFS差相关，但OS3具有可比性。在敏感性分析中，我们探索了其他亚型的PFS和OS，包括套细胞淋巴瘤，其剂量依从性差与PFS和OS差显著相关(数据未显示)。综上所述，这些分析引起了人们对依鲁替尼给药不理想患者出现治疗性耐药的关注。然而，在治疗早期的依从性降低也可能与潜在疾病有关，这些疾病限制了依从性或影响了医生的处方。
进一步研究后，我们发现早期剂量减少与整个队列的次无进展生存期和总生存期相关，且仅与CLL患者的次无进展生存期相关。总的来说，临时剂量维持的影响似乎不那么有害。在接受一线ibruitinib15的大量CLL患者队列中也报道了类似的结果。这就意味着理想的治疗策略应该是按照FDA标签上的指示建议开始标准剂量的治疗和中断治疗。有两项研究报告称，对需要减少剂量的患者没有负面影响，然而，差异可能归因于人群差异和减少剂量的时间。目前的分析集中于早期不完全依从性的患者，可能代表了一组更有可能出现依从性差和随后不良预后的患者。尽管我们的结果和在临床试验中获得的结果表明短暂的疾病进展与暂时的剂量有关，但这似乎是可逆的治疗。
目前的研究受到少数非cll患者的限制，未来更大的多中心研究应该检查剂量依从性和MCL患者生存期的作用，因为我们的探索性分析表明，这个亚组可能是剂量依从性和不良OS之间的驱动因素。这些结果也受到剂量减少次数相对较少的限制，并在最初八周内保持不变，应谨慎解释结果。尽管如此，PFS报告的有意义的差异与其他更大的研究是一致的。此外，我们的分析不能真正区分低依从性和低依从性的原因。
尽管如此，许多患者还是因为已知的AEs而出现了依从性差的情况，这些ae随着剂量的改变而消失，支持了依从性差的因果关系。这项研究也受到数据依从性固有的主观性质的限制。由于依鲁替尼是由患者独立使用的，减量/停药是由医生开的，漏给的剂量是由专业药剂师自行报告或由医生开的，因此我们不能确定患者的真实剂量。然而，患者被系统地询问了他们的依从性，所以如果存在漏报，这里报道的生存估计就是低估了。认识到评估坚持治疗的局限性，本研究有助于对不坚持治疗导致不良预后的阈值进行越来越重要的讨论。
最后，我们对前8周的服药依从性进行了检查，以保持与其他报告的一致性，然而，我们认识到它们可能在检查其他时间框架的预测潜力方面具有临床效用。未来更大规模、更长的依鲁替尼治疗时间的研究应设计用于检查其他暴露期(如6个月)。理想情况下，这些研究也能够说明治疗线、依鲁替尼（伊布替尼）治疗组合和潜在疾病风险(特别是CLL)的残留混淆。了解哪些时间段和患者特征会影响患者的依从性、耐药性，并最终影响生存结果，这将有助于开展改善依从性的干预措施。
总之，我们发现因疾病进展和治疗相关毒性而停止使用依鲁替尼的患者生存率明显较低。此外，这些发现表明，在治疗早期维持最佳的依鲁替尼剂量对预防疾病进展至关重要。无法维持最佳依从性的人群，结局尤其糟糕。详情请扫码咨询：
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