赛可瑞/克唑替尼在肺癌中的替代作用

　　赛可瑞（克唑替尼）是第一种临床设计和合成的靶向间质-上皮转化因子的酪氨酸激酶抑制剂，表明其对晚期，间变性淋巴瘤激酶阳性的非小细胞肺癌患者具有明显的抗癌活性，已获得美国食品和药物管理局的批准2011年给药。在本综述中，我们重点研究克唑替尼与化学疗法在晚期变性间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌中的疗效，并介绍克唑替尼在以前治疗的非小细胞肺癌患者中的个性化替代作用。

　　在对激酶选择性的生化和细胞筛选中，显示了克唑替尼对c-Met和ALK具有选择性，在超过120种不同的激酶中具有很高的效力和特异性。号染色体上的2p引线甲染色体倒到一个异常EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌。因此，ALK酪氨酸激酶被组成性激活，通过磷酸肌醇3-激酶和促分裂原活化的蛋白激酶的激活导致不受控制的细胞生长和增殖。当ALK时，在小鼠模型中观察到20个EML4-ALKNSCLC细胞凋亡和小鼠肿瘤缩小激酶活性被小分子ALK激酶抑制剂抑制。克唑替尼有效抑制细胞增殖，这与ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞（而非ALK阴性淋巴瘤细胞）的G1-S期细胞周期停滞和诱导细胞凋亡有关。

　　最近，对克唑替尼进行了两项国际随机III期研究的结果。第一项III期试验（第二线试验，PROFILE 1007）比较了347例克唑替尼与化疗（单药培美曲塞或多西他赛）（FZO检测的晚期ALK阳性NSCLC的347例患者）已经接受过一种基于铂的化学疗法。PFS是研究的主要终点，而OS是次要终点。克唑替尼治疗组的PFS延长，克唑替尼组的中位PFS为7.7个月，化疗组为3.0个月。克唑替尼治疗的患者（65％）的反应率也明显高于化疗（20％）。但是，克唑替尼与化学疗法之间的OS没有显着差异，并且在疾病进展时接受克唑替尼治疗的64％化疗患者可能会影响数据。对于先前接受ALK重排治疗的NSCLC患者，克唑替尼优于标准化疗。

　　正在进行第二项III期试验（一线试验，PROFILE 1014），将赛可瑞与标准化疗（培美曲塞加顺铂或卡铂）在新诊断的343例ALK阳性晚期NSCLC患者中进行比较。克唑替尼和标准化疗的PFS分别为10.9个月和7.0个月。ORR显示克唑替尼优于一线化疗。

　　克唑替尼1年生存的可能性为84％，化学疗法为79％。另外，ROS1（染色体6q22）编码与ALK相关的孤儿RTK，属于胰岛素受体家族。据报道，在亚组非小细胞肺癌患者中有45个涉及ROS1 RTK基因的染色体重排，发生率约为1％–2％。所有ROS1阳性的NSCLC与ALK极为相似-重新排列的患者，具有腺癌的组织学特征，倾向于高等级，年轻且从未吸烟。临床前研究表明，克唑替尼可在体外抑制ROS1活性和细胞生长。在一项I期研究的扩展队列（每天250 mg，每天两次）中，对50例先前接受过ROS1阳性重排的晚期NSCLC患者进行治疗，其ORR为72％，包括3个CR和33个PR。中位缓解时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月，其中25名患者（50％）仍在随访中。ROS1的重新排列可能是对克唑替尼反应的预测指标。此外，它似乎是NSCLC中的预后分子标志物。

　　一般情况下，赛可瑞对大多数不良事件（AE）耐受良好，其中大多数为中度（1级或2级）。常见的不良事件是视觉效果（视觉障碍，视力减退，视力模糊，玻璃体漂浮物，畏光和复视），但停用克唑替尼后视觉障碍可能消失。其他常见的不良事件包括疲劳，食欲不振，胃肠道事件（恶心，腹泻，呕吐和便秘），外周水肿，食道疾病（消化不良，食道炎和胃食管反流），味觉改变，神经病，头晕和皮疹。微信扫描下方二维码了解更多：