乐伐替尼/仑伐替尼加依维莫司的联合治疗的效果

　　乐伐替尼（仑伐替尼）加依维莫司的联合治疗mRCC在VEGF靶向治疗后首次在Ib期试验中进行了测试。 20名患者接受了递增剂量的连续队列治疗，从每天一次乐伐替尼12 mg加依维莫司5 mg（第1组）开始，逐渐增加到乐伐替尼18mg +依维莫司5mg每天（第2组）直至乐伐替尼24mg加依维莫司每天一次5毫克（组3）。在没有DLT的28天治疗周期后，允许剂量增加。确定的MTD为乐伐替尼18 mg加依维莫司5 mg每天一次，治疗周期的中位数为5.5。任何级别的最常见AE都是疲劳（60％），粘膜炎症（50％），腹泻（40％），高血压（40％），恶心（40％），蛋白尿（40％）和呕吐（40％） ）。在15/20的患者中记录了3-4级毒性（75％），其中包括高甘油三酯血症（15％），蛋白尿（15％），腹泻（10％）和疲劳（10％）。在所有患者中，有30％的患者对PR的反应最佳（95％CI 11.9-54.3），所有队列中80％的患者达到了疾病控制率。在队列1和队列2中，mPFS为330天； 6个月和12个月的PFS率分别为72.1％和49.5％。

　　结合两种具有不同作用机理的分子的强烈理由，依维莫司在mRCC患者中良好的耐受性以及临床前数据的有效性，这些数据表明这两种药物具有协同抗肿瘤作用，所有这些共同证明了选择在临床环境中进一步开发依维莫司（而不是其他药物）与乐伐替尼的组合。乐伐替尼口服。在两项I期剂量递增研究中观察到，其浓度（Cmax）的峰值在给药后3小时内达到峰值，并且随着剂量的增加呈线性增加，该研究调查了递增剂量为0.2mg至每mg32 mg时所给药药物的药代动力学每天0.5mg出价至20mg出价。每日一次多次给药后未见积聚。

　　在具有适当肾和肝功能的受试者中，Cmax和全身暴露（在禁食条件下（AUC比率/禁食为1.00 [90％置信区间{CI} 0.82–1.20]；进食/禁食的Cmax比为0.98 [90％CI 0.73–1.31]），但观察到食物对达到最大血浆浓度（tmax）的影响从禁食组的2小时转变为进食组的5小时，导致标准高脂餐后吸收延迟。口服乐伐替尼的最终分配体积从50.5升至163 L，最后一半寿命（t1 / 2）为〜28小时。29来伐替尼与血浆蛋白高度结合，并代谢成许多代谢产物，主要在肝脏中。在尿液和粪便中发现低水平的未改变的乐伐替尼。

　　乐伐替尼参与肝脏代谢的细胞色素的主要同工型是CYP3A4，其占CYP介导的药物代谢的80％以上。31两项药物相互作用研究当与CYP3A4或P-gp抑制剂（分别为利福平和酮康唑）共同给药时，Shumaker等人的研究已经测试了乐伐替尼的药代动力学参数。 CYP3A4或P-gp抑制会增加乐伐替尼的暴露量，但变化的幅度在临床上没有意义.32,33在特殊人群中也研究了药代动力学。与在8位健康志愿者中发现的AUC相比，在12位轻度或中度肝功能不全患者中乐伐替尼的平均AUC增加了170％，t1/2从23小时增加至37小时，表明对肝功能不全患者进行了剂量调整。

　　34受损受mRCC影响的患者的肾功能和依维莫司的同时给药似乎并不影响乐伐替尼的药代动力学特性。当乐伐替尼以18mg的剂量与依维莫司5mg联合给药时，口服清除率和分布量作为生物利用度的函数与乐伐替尼24 mg相比没有变化。 乐伐替尼28mg联合依维莫司5 mg的AUC，剂量标准化至24 mg，与24mg剂量的单药乐伐替尼的AUC相似.乐伐替尼对晚期实体瘤患者具有抗肿瘤活性的初步证据Yamada等人的I期剂量递增研究提供了这些肿瘤。 27例受不同组织学类型的实体瘤影响，传统疗法难以治愈或尚无有效治疗方法的患者，从2个月/ 1个月/ 2周/ 1休/周期开始接受口服乐伐替尼治疗剂量为0.5mg bid，以评估最大耐受剂量（MTD）。

　　确定MTD为13 mg bid，观察到的剂量限制性毒性（DLT）包括3级天门冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶增加和3级血小板计数减少。 21名患者（84％）表现出稳定的疾病（SD）作为对治疗的最佳反应，而一名转移性结肠癌患者表现出部分反应（PR）。27 随后的一项非随机，开放标签的I期剂量递增研究支持了乐伐替尼在mRCC中的临床活性。纳入了受不同组织学类型的实体瘤影响的82位患者。 乐伐替尼每天连续服用一次。一个治疗周期为28天，每个周期后允许剂量递增，从每天0.2 mg剂量开始。

　　确定的MTD为每天25 mg，任何CTCAE 4.0版中最常见的不良事件（AE）包括腹泻（45％），高血压（40％），恶心（37％），口腔炎（32％） ，蛋白尿（26％）和呕吐（23％）。 3级高血压和3级蛋白尿分别占总人口的11％和7％。有2％的患者记录了4级血小板减少症。 7例患者（9％）表现为PR，38例患者（46％）表现为SD是他们的最佳反应。在受mRCC影响的人群中（n = 9 [11％]），有4名患者实现了PR。在该队列中，报告的中位无进展生存期（mPFS）为447天（95％CI 279.0–559.0），肿瘤缩小的程度从5％（使用乐伐替尼3.3 mg）到55％（使用乐伐替尼25 mg） 。如果您有需要购买乐伐替尼仿制药，可以添加下方微信购买。