索拉非尼/多吉美治疗反应的潜在机制

　　索拉非尼的药物反应不良是降低肾细胞癌患者临床效益的主要挑战。因此，阐明恢复索拉非尼治疗反应的潜在机制具有重要的临床意义。　　

　　方法：　　

　　westernblot和免疫组化检测两组RCC患者血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的蛋白水平。我们进行了功能缺失和功能获得实验，以研究在RCC细胞中索拉非尼治疗后ANGPTL3的生物学作用。通过人蛋白质组芯片和免疫沉淀分析，探讨ANGPTL3功能的分子机制。　　

　　结果：　　

　　在索拉非尼反应性肾细胞癌中ANGPTL3上调，这与临床良好的索拉非尼反应相关。下调ANGPTL3可赋予RCC细胞索拉非尼耐受性，而过表达ANGPTL3可恢复RCC细胞对索拉非尼的敏感性。机制上，ANGPTL3与局灶粘附激酶(FocalAdhesionKinase，FAK)结合，恢复了索拉非尼诱导的FAK核转位，减弱p53的泛素化，促进细胞凋亡，增强索拉非尼应答。　　

　　结论：　　

　　ANGPTL3可能是RCC患者索拉非尼治疗反应的新预测因子，也是提高其治疗效果的潜在靶点。　　

　　肾细胞癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。大约20%的肾细胞癌患者在诊断时表现为晚期疾病，在局部肾细胞癌患者中，近30%的肾细胞癌患者在肿瘤切除后会出现复发和转移。最近，随着对肾细胞癌发病机制理解的加深，研究人员开发了多种激酶抑制剂，如索拉非尼(索拉非尼)，它们已成为治疗晚期肾细胞癌患者的主要治疗选择。　　

　　索拉非尼具有强大的抗肿瘤和抗血管生成活性，因为它可以抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1、受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体、fms样酪氨酸激酶3、Ret和肥大/干细胞生长因子受体(KIT)。尽管在大的随机III期研究中索拉非尼已经被证明可以改善患者的预后，但由于其内在耐药性，22%的患者对早期索拉非尼治疗没有反应，并且大多数剩余患者在6-15个月的治疗后出现耐药性和肿瘤进展。已有研究提出激活RAF/MEK/ERK/STAT310-13逃逸通路可能导致索拉非尼耐药，但具体情况尚不清楚。此外，出现耐药性后没有有效的治疗方法。另一方面，很少有预后因子被证实为索拉非尼反应的预测生物标志物。因此，迫切需要阐明索拉非尼耐药的潜在机制，并发现可靠的生物标志物来预测肾细胞癌患者索拉非尼的反应。　　

　　有一组蛋白质在结构上与血管生成素(ANGs)相似。这些蛋白被称为血管生成素样蛋白(ANGPTLs)，由8种蛋白组成，ANGPTL1-8.14。然而，ANGPTLs不与ANG受体、内皮细胞间膜激酶(Tie)2或相关蛋白Tie1结合，这表明它们可能具有不同于ANGs的生物学功能。ANGPTLs参与多种生物过程，如血管生成、造血干细胞扩张、炎症和癌症进展。ANGPTLs，如ANGPTL123和ANGPTL也被报道参与靶向耐药。然而，ANGPTLs在肾细胞癌索拉非尼反应调控中的作用仍不清楚。　　

　　在本研究中，我们验证了ANGPTL3在索拉非尼反应性肾细胞癌组织中高表达，并可以预测索拉非尼治疗的临床益处。此外，RCC对索拉非尼的敏感性在功能上需要ANGPTL3。进一步的机制研究显示，ANGPTL3与黏附局灶激酶(FAK)相互作用，抑制其核易位，最终抑制p53的泛素化。总的来说，我们发现ANGPTL3通过抑制FAK介导的p53泛素化调节RCC中索拉非尼的敏感性。索拉非尼（多吉美）在老挝东盟卖的贵吗？详情请扫码咨询：