索拉非尼/多吉美增强DHA在人类癌细胞中的细胞毒性　

　　索拉非尼（多吉美）减弱dhai诱导的Bach1表达和HO-1基因转录的抑制　　

　　我们之前报道过DHA通过Bach1蛋白核输出和降解诱导HO-1基因转录。由于Bach1降解发生在酪氨酸磷酸化后，我们验证了酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（多吉美）将逆转dhai诱导的Bach1蛋白降解，从而减弱dhai诱导的HO-1基因转录的假设。A2780细胞按规定浓度用DHA和索拉非尼（多吉美）处理24小时。制备细胞和核裂解液，并通过westernblot和报告基因分析进行分析。在A2780细胞中，1a、1a用100金箔MDHA处理24小时显著抑制细胞核Bach1蛋白的表达，这与我们最近的报道一致。索拉非尼（多吉美）在0.5-1mol/l浓度对A2780细胞预处理1h，减弱了dhai诱导的Bach1蛋白表达的抑制，支持我们的假设。因此，经索拉非尼（多吉美）预处理后，基础的和dha诱导的HO-1基因转录均被减弱，westernblot分析证实。当在报告基因试验中应用100°MDHA时，这种衰减是显著的。　

　　索拉非尼（多吉美）增强DHA在人类癌细胞中的细胞毒性　　

　　由于HO-1参与了癌细胞的化疗耐药，是一个潜在的癌症治疗靶点，索拉非尼（多吉美）降低dha诱导的HO-1表达水平，可增强对癌细胞的细胞毒性。MTS实验首次在A2780细胞中证实了这一假设。索拉非尼（多吉美）和DHA联合治疗48小时明显提高了细胞毒性，与单独治疗相比。更重要的是，当在A2780细胞中敲除Bach1时。2b，2b，则逆转了该组合诱导的细胞毒性，表明Bach1介导了这一事件。值得注意的是，DHA在100°M时并没有对A2780细胞造成显著的细胞毒性，这一观察结果与我们之前的报道一致。为了了解索拉非尼（多吉美）是否也能增强DHA在其他人类癌细胞中的细胞毒性，我们测试了索拉非尼（多吉美）联合DHA对DU145(前列腺癌)、MCF7(乳腺癌)和MDA-MB-231(乳腺癌)细胞活性的影响。DHA和索拉非尼（多吉美）单独使用时，不同细胞系的细胞毒性有所不同，在三种细胞系中，联合使用48h的细胞毒性均高于单独使用，说明这种效应并不局限于单个细胞系。　　

　　索拉非尼（多吉美）和DHA协同作用诱导MDA-MB-231细胞的细胞毒性　

　　MDA-MB-231是公认的三阴性乳腺癌细胞系。我们之前已经证明这种细胞系对DHA的细胞毒性有更强的抵抗力。目前，与激素受体阳性或Her2/neu等其他亚型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌还没有有效的靶向治疗策略。因此，我们聚焦于MDA-MB-231细胞，以研究索拉非尼（多吉美）和DHA联合使用对细胞活力的影响。索拉非尼（多吉美）和DHA在浓度-和时间依赖的方式增强MDA-MB-231细胞的细胞毒性。浓度依赖性曲线明显向左偏移，表明索拉非尼（多吉美）和DHA协同作用于MDA-MB-231细胞存活率。DHA抑制MDA-MB-231细胞活力的IC50从188°M降至93.8°M，索拉非尼（多吉美）的IC50从2.5°M降至0.89°M，两者具有协同作用。　　

　　索拉非尼（多吉美）增强鱼油诱导的裸鼠肿瘤生长抑制　

　　为了测试索拉非尼（多吉美）是否能增强体内DHAs的抗癌活性，我们将MDA-MB-231细胞植入裸鼠体内，并在喂食7.5%鱼油(高n-3脂肪酸/DHA)或7.5%玉米油(高n-6脂肪酸)的小鼠中检测索拉非尼（多吉美）对肿瘤生长的影响。与玉米油饲粮相比，鱼油饲粮在异种移植模型系统中抑制肿瘤生长，这与我们最近的报道一致。在鱼油饲料喂养的小鼠中，索拉非尼（多吉美）的添加显著增强了对肿瘤生长的抑制，且不影响小鼠体重(数据未显示)，表明索拉非尼（多吉美）与DHA联合治疗是治疗三阴性乳腺癌的一种潜在的新策略。　

　　肿瘤药物组IV的筛选确定了一组抗癌化合物，包括索拉非尼（多吉美），可增强MDA-MB-231细胞中DHAs的细胞毒性　

　　我们之前报道过DHA与clioquinol和二硫firam协同作用能更有效地杀死癌细胞，这表明DHA与这些抗癌化合物的协同作用涉及不同的机制。为了进一步验证这一假设，我们使用MDA-MB-231细胞筛选肿瘤药物集IV。有趣的是，在MDA-MB-231细胞中发现48种化合物增强，32种化合物减弱，21种化合物对DHA诱导的细胞毒性没有影响。两种酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼（多吉美）和阿西替尼是抗癌化合物，当与DHA结合时增强了细胞毒性，这支持了酪氨酸激酶抑制剂可能抑制细胞抗氧化反应从而增强DHA的细胞毒性的观点。索拉非尼（多吉美）在老挝东盟卖的价格很便宜，详情请扫码咨询：