DHA和索拉非尼/多吉美的联合作用在抑制癌细胞活力方面产生协同作用

　　背景：　　

　　二十二碳六烯酸(DHA)是一种长链n-3多不饱和脂肪酸，具有抗癌活性。血红素加氧酶1(HO-1)在癌细胞中具有细胞保护作用，是一种潜在的治疗靶点。最近我们报道DHA通过增强Bach1蛋白的降解，诱导人癌细胞中HO-1基因的转录，Bach1蛋白是HO-1的负调控因子。由于Bach1蛋白的降解依赖于蛋白的磷酸化，我们推测，通过激酶抑制剂可以减弱dhai诱导的HO-1基因转录，从而增强细胞毒性。索拉非尼，一种酪氨酸激酶抑制剂，首次被用于验证我们的假设。　　

　　方法：　　

　　我们采用人类癌细胞株和异种移植裸鼠模型来验证我们的假设。基因表达采用westernblot和报告基因分析。用比色法分析细胞存活率。用等压图分析药物作用。

　　结果：　　

　　索拉非尼预处理癌细胞显著减弱了dhai诱导的Bach1蛋白的降解。因此，westernblot和报告基因分析证实索拉非尼逆转了dha诱导的HO-1基因转录。与喂食玉米油(高n-6)饲料的小鼠相比，索拉非尼可协同DHA抑制多种人类癌细胞系的癌细胞活力，并抑制肿瘤异种移植瘤的生长。对nci-肿瘤学药物SetIV的筛选发现了一组抗癌化合物，包括索拉非尼，它可以增强DHA的细胞毒性，还有一组化合物可以减弱DHA的细胞毒性。　　

　　结论：　　

　　我们证明索拉非尼可减弱DHA诱导的HO-1表达，并与DHA协同抑制癌细胞存活和肿瘤生长。考虑到DHA已知的健康益处和索拉非尼的临床疗效，两者的结合是一种有吸引力的癌症治疗策略。　　

　　本研究最有趣的发现是小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼逆转DHA诱导的对核Bach1表达的抑制，从而减弱DHA诱导的HO-1。因此，DHA和索拉非尼的联合作用在抑制癌细胞活力方面产生协同作用。由于索拉非尼是一种成熟的抗癌药物，而DHA是一种对健康有益的膳食化合物，也被临床使用，我们的研究结果表明，索拉非尼和DHA的联合治疗是一种有吸引力的更有效的癌症治疗新策略。　　

　　DHA的抗癌活性及其作用机制在过去几十年中得到了广泛的研究。虽然长链n-3PUFA的组合，包括DHA，癌症治疗和化疗被描述近年来各种实验模型系统。在临床试验，DHA是如何相互作用的潜在机制其他疗法来达到高治疗效果仍然知之甚少。这种缺乏了解限制了使用DHA和其他抗癌药物的联合疗法的进一步发展。我们之前报道过DHA主要通过增强脂质过氧化诱导癌细胞凋亡，这表明细胞抗氧化酶系统在介导DHA的抗癌作用中的重要性。　　

　　已经证实，癌细胞比正常细胞更容易受到氧化应激的影响。这被认为是由于细胞活性氧水平的不断增加和已经紧张的抗氧化反应，从而提供了一种策略，通过进一步增强细胞氧化应激选择性地杀死癌细胞。在我们最近的报道中，我们证明了DHA通过促进Bach1蛋白核的输出和降解来诱导HO-1基因转录。Bach1蛋白的缺失使Nrf2与HO-1基因启动子AREs的结合增加，并激活了HO-1基因转录。　　

　　HO-1是一种抗氧化酶，与Nrf2信号通路耦合，已被证明在癌症组织中过表达，并导致化疗耐药。因此靶向HO-1是一种潜在的癌症治疗策略。由于Bach1蛋白的核输出和随后的降解是由酪氨酸磷酸化控制的，我们假设酪氨酸激酶抑制剂可以逆转DHA诱导的Bach1降解，阻断DHA诱导的HO-1，从而增强对癌细胞的细胞毒性。通过在我们的模型系统中测试酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和DHA的结合，本研究的结果证实了我们的假设。westernblot和报告基因检测均显示索拉非尼能够逆转dhai诱导的核Bach1表达的抑制和HO-1基因转录的诱导。　　

　　此外，索拉非尼（多吉美）还被发现可以增强DHA在各种人类癌细胞系中的细胞毒性，并进一步抑制鱼油喂养小鼠体内的异种移植瘤的生长。等obologram分析表明，DHA和索拉非尼的联合药物相互作用具有协同作用。这些结果清楚地表明，靶向Bach1/nrf2介导的HO-1基因表达可增强DHA的细胞毒性。这项研究支持进一步开发一种新的使用DHA和索拉非尼的联合治疗癌症的新方法，这两种药物在患者中都有良好的耐受性，并得到了FDA的临床批准。　　

　　值得注意的是，索拉非尼被描述为可溶性环氧化物水解酶的抑制剂，这种酶的作用是将活性环氧脂质转化为不活性的二醇。在我们的模型系统中，索拉非尼抑制可溶性环氧化物水解酶导致更活跃的DHA衍生环氧廿二碳五烯酸从而增强DHA的细胞毒性的可能性不能排除。　　

　　是确实可信的DHA和索拉非尼可能会削弱细胞抗氧化力量(针对Bach1/Nrf2-mediatedHO-1基因表达)，另一方面可能提高氧化电位(环氧化物水解酶抑制可溶性提升DHA-derivedepoxydocosapentaenoic酸)另一方面，从而导致协同对肿瘤细胞细胞毒性。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，这一事实表明，未来的研究可能揭示DHA和索拉非尼协同抗癌作用的更多机制。索拉非尼可以在哪儿买到？老挝东盟有吗？详情请扫码咨询：