研究索拉非尼/索拉菲尼耐药机制

　　在治疗对索拉非尼（索拉菲尼）无反应的晚期肾细胞癌患者中存在一个尚未解决的临床挑战。目前，这些患者的治疗选择相当有限。因此，研究索拉非尼（索拉菲尼）耐药机制，寻找预防和治疗索拉非尼（索拉菲尼）耐药的新靶点具有重要意义。在这项研究中，我们研究了ANGPTL3在索拉非尼（索拉菲尼）耐药中的关键作用及其潜在作用机制。我们还证实了ANGPTL3作为肾癌患者索拉非尼（索拉菲尼）反应的独立预测因子的价值。　

　　许多关于ANGPTLs家族的研究已经发表，这些研究证实了ANGPTLs家族与肿瘤有着密切的关系。例如，ANGPTL1可抑制肝细胞癌细胞的stemness、血管生成和转移；而ANGPTL2和ANGPTL4在多种肿瘤中上调，促进肿瘤增殖和上皮-间充质转化过程。有趣的是，在本研究中，通过筛查肿瘤组织和RCC细胞系，我们发现ANGPTL3促进了RCC中索拉非尼（索拉菲尼）的敏感性，这与一些表明ANGPTL3促进肿瘤发育的研究结果不一致。ANGPTL3在肝脏和肾脏中特异性表达，此前有报道称它与整合素结合促进血管生成。人们普遍认为促进血管生成可以促进肿瘤的发展。而本研究中ANGPTL3的表达及体内外功能实验表明，ANGPTL3促进索拉非尼（索拉菲尼）的敏感性。这种差异非常有趣，体外研究中我们发现，ANGPTL3确实促进血管生成，但在索拉非尼（索拉菲尼）治疗下，这种作用可以消除(数据未显示)。因此，我们认为ANGPTL3可能以其他方式发挥作用。　　

　　为了发现ANGPTL3作用的下游机制，我们使用了比其他方法更敏感的人类蛋白质组芯片，发现蛋白FAK与ANGPTL3结合。前期研究发现ANGPTL3可以与整合素结合，但该芯片中ANGPTL3-整合素结合的信号值较低，提示ANGPTL3可能不能与整合素结合。我们推测，体外和体内实验环境的差异以及杂交时间的差异可能影响了结果，这表明了蛋白质组芯片的局限性。　　

　　FAK是一种非受体酪氨酸激酶，它能从多种刺激(如整合素、细胞因子、趋化因子和生长因子)中传递信号，控制多种细胞途径和过程，包括细胞增殖、迁移、形态和细胞存活。一般认为它同时具有激酶依赖性和激酶依赖性两种功能。本研究发现索拉非尼（索拉菲尼）可促进FAK的核定位从而增强p53的泛素化，而ANGPTL3可在细胞质中与FAK结合，抑制FAK的核定位，从而激活p53，促进细胞凋亡。　　

　　因此，我们认为索拉非尼（索拉菲尼）对FAK有两个作用:一方面，索拉非尼（索拉菲尼）抑制FAK磷酸化，降低tumourigeny；另一方面，本研究发现，在索拉非尼（索拉菲尼）治疗下，FAK进入细胞核，导致p53降解，促进肿瘤生存。FAK的核功能是RCC细胞保护自身抵抗索拉非尼（索拉菲尼）的一种反应，降低索拉非尼（索拉菲尼）的治疗效果。此外，本研究显示舒尼替尼、pazopanib和cabozantinib可促进FAK核进入，提示这可能是RCC细胞对TKI药物反应的共同机制，有待进一步研究。　　

　　ANGPTL3是一种分泌蛋白，以往的研究主要关注其通过内分泌或旁分泌途径与细胞膜上靶受体的关系。然而，我们发现RCC细胞合成的相当数量的ANGPTL3蛋白仍然分布在这些细胞内，并能发挥相应的生理作用。这一结果增加了我们对ANGPTL3功能的理解，并提示对分泌蛋白的研究不应忽视它们在细胞内可能的功能。　　

　　在大多数rcc中，p53基因是完整的(即没有被删除、突变或甲基化)。p53被认为是多种细胞过程的主调控因子，包括增殖、衰老、分化、凋亡、铁胞作用、DNA修复、代谢、血管生成和自噬。我们发现索拉非尼（索拉菲尼）作用下p53表达下降，与之前的报道一致。设计小分子阻断MDM2-p53相互作用，重新激活p53功能，是治疗保留野生型p53.49的癌症的一种有前景的治疗策略。　　

　　在本研究中，我们发现p53的激活剂RITA与索拉非尼（索拉菲尼）联合可以抑制治疗耐药的发生。然而，靶向耐药与多种因素有关，而ANGPTL3作为一种分泌蛋白，确实具有作用于基质细胞从而影响靶向治疗的敏感性的潜力，这一可能性本研究未探讨，需要进一步研究。　

　　总之，我们发现，ANGPTL3通过抑制FAK的核易位来调控p53的泛素化，从而抑制索拉非尼（索拉菲尼）耐药。这些数据提示，ANGPTL3可能不仅是治疗索拉非尼（索拉菲尼）耐药的RCC患者的治疗靶点，也是预测索拉非尼（索拉菲尼）治疗反应性的一种新的生物标志物。老挝东盟的索拉非尼（索拉菲尼）一盒有多少粒？详情请扫码咨询：