早期肝癌患者索拉非尼/多吉美治疗后的肿瘤特性和早期反应

　　背景：　

　　等待肝移植的肝细胞癌患者通常采用局部区域治疗，如TACE和消融，以防止肿瘤进展和退出，并改善移植后的长期疗效。我们希望前瞻性地评估索拉非尼（多吉美）作为肝癌在等待肝移植期间全身抗肿瘤新辅助治疗的可行性，评估耐受性、毒性和移植后发病率。我们还想评估灌注CT参数，以评估早期肝癌患者索拉非尼（多吉美）治疗后的肿瘤特性和早期反应。　　

　　方法：　　

　　2012年1月-2014年8月，12名UCSF内符合其他标准的肝细胞癌患者被指定接受肝移植。基线评估后，开始索拉非尼（多吉美）治疗。治疗1、4、12周及以后每8周进行一次灌注CT评估。毒性和生活质量评估在1周和4周后，每4周治疗期间。当患者被排在移植等待名单的优先位置，或者当无法忍受的副作用或肿瘤进展需要其他治疗时，治疗停止。根据Clavien-Dindo记录移植后90天的发病率。　　

　　结果：　　

　　根据RECIST/mRECIST，3个月时肿瘤基线CT灌注参数预测预后，但索拉非尼（多吉美）未检测到CTp参数的变化。索拉非尼（多吉美）作为新辅助治疗与耐药和剂量减少有关。因此，评估索拉非尼（多吉美）对CT参数和肿瘤反应的影响的前提条件被削弱。　　

　　结论：　　

　　这项研究没有显示在索拉非尼（多吉美）治疗期间CTp参数的变化。尽管有治疗的意图，但在本研究中，肝移植前新辅助索拉非尼（多吉美）治疗的耐受性不足。　　

　　据我们所知，这是第一项前瞻性研究，旨在评估在等待肝移植期间新辅助索拉非尼（多吉美）作为单一疗法的可行性。然而，该研究未能显示索拉非尼（多吉美）治疗期间CTp参数的变化与mRECIST应答之间的相关性。　　

　　我们发现基线CT肿瘤灌注参数与3个月时肿瘤反应相关。使用CTp，我们发现HCC肿瘤的血流量和动脉血流量明显高于周围的肝实质。根据RECIST/mRECIST在三个月时预测肿瘤的基线灌注。进展性疾病(PD)患者的基线BF和AF明显低于稳定疾病(SD)患者(无部分或完全缓解)。有报道称，肿瘤血管生成较低的患者预后可能比肿瘤血管生成较高的患者差。动脉肿瘤血流较高(aftumor前高于77，7ml/min/100ml)的患者总生存率优于aftumor前较低的患者，房颤一周后减少与生存率相关。相比之下，我们没有发现索拉非尼（多吉美）治疗一周后肿瘤灌注明显下降。我们也没有发现灌注参数在一周内的变化与根据RECIST/mRECIST、肿瘤生长率或移植肝肿瘤复发的反应之间有任何关联。　　

　　对于接受索拉非尼（多吉美）治疗的HCC患者，临床实践的标准是根据mRECIST标准评价疗效。由于频繁的剂量调整和治疗中断，该队列中索拉非尼（多吉美）治疗反应的评估受到严重损害。事实上，只有7名患者在12周后仍在接受治疗，这使得很难评估索拉非尼（多吉美）在持续治疗至或超过12周时间点期间对CTp参数的影响。此外，7例患者接受了辅助TACE治疗以防止肿瘤进展。　　

　　我们发现mRECIST的进展时间为20周，与报道的接受索拉非尼（多吉美）治疗的HCC患者5.5个月的中位进展时间相同。在以前的肿瘤晚期研究中，尽管缺乏放射反应，索拉非尼（多吉美）仍显示了生存率的提高。2015年发表的一项辅助治疗III期试验的结果在我们设计研究时尚不清楚，该试验对1114例肝切除术和消融后索拉非尼（多吉美）进行了研究。在这项研究中，索拉非尼（多吉美）在辅助治疗中没有显示出任何好处。　　

　　考虑到索拉非尼（多吉美）作为移植前治疗的可行性，在耐受性(等待名单中索拉非尼（多吉美）治疗期间的毒性和对生活质量的影响)方面的结果令人失望。本研究的目的不是评估索拉非尼（多吉美）在治疗期间预防肿瘤进展和移植后复发的疗效，由于频繁的剂量调整，这样的评估更加危险，无法得出有关疗效的结论。　　

　　我们预期这组表现良好、肿瘤早期、共病率低的患者比姑息治疗组更能耐受索拉非尼（多吉美）的副作用，因此开始接受全剂量治疗。让这些病人继续接受索拉非尼（多吉美）治疗的困难是意料之外的，因为我们有在姑息性患者中使用索拉非尼（多吉美）治疗的丰富经验。半数患者因腹泻和各种皮肤问题等副作用而终止索拉非尼（多吉美）的治疗，这些副作用与之前报道的副作用一致。在一项随机研究中，接受tace治疗的患者分别接受索拉非尼（多吉美）或安慰剂，有更多的客观反应和更少的剂量调整，但也有更严重的不良事件。在我们的研究中，治疗期间的平均每日剂量为474mg，在本研究中，没有患者能够在不间断或不修改剂量的情况下继续全剂量治疗，这与另一项新辅助索拉非尼（多吉美）研究的结果相似。　　

　　索拉非尼（多吉美）对生活质量的负面影响在一周内显著恶化。尽管肿瘤处于早期阶段，但在AE报告(8例患者中有11例与疼痛相关的事件)和C30疼痛评分中，疼痛都被观察到是一个问题。　　

　　在计划这项研究时，肝移植前索拉非尼（多吉美）治疗的病例/报道很少。有报道称，移植前接受索拉非尼（多吉美）的患者并发症发生率较高，但由于样本量小，不能得出确切结论，其他报道显示并发症发生率没有增加。在我们的研究中，移植后90天的术后并发症率很高，但在瑞典国家注册(SweLiv)中，移植后30天肝和胆管肿瘤的发生率与移植后相同。本研究中最严重的并发症是2例假性动脉瘤。索拉非尼（多吉美）不太可能对这两位患者的并发症有任何影响，因为他们在肝移植前已经分别停止了149天和169天的索拉非尼（多吉美）治疗。　　

　　由于样本量有限，本研究不打算分析肿瘤复发率。然而，在等待名单期间使用索拉非尼（多吉美）的理由在于它有防止复发的潜力。尽管12例患者中有11例在基线时符合米兰标准，但在随访中仍有5例肿瘤复发，这令人沮丧。然而，由于患者人数少，耐受性低，频繁减少剂量，长期不治疗，且TACE抢救治疗占很大比例，本研究无法得出索拉非尼（多吉美）疗效的结论。治疗改良率高是本研究的一个重要局限性，这不仅限制了CTp结果的解释，也限制了次要终点。从停止索拉非尼（多吉美）治疗到肝移植在时间上的差异削弱了将索拉非尼（多吉美）治疗作为移植后并发症原因的解释。　　

　　本研究中的CTp也有一些局限性。一个主要的限制是缺乏运动校正。研究表明，在单个患者中，BF的下降只有35%以上可以被认为超出了我们在研究中使用的HCC屏气CTp分析过程相关的变异性。然而，我们的获取方法符合目前国际指南，肿瘤灌注参数与肝组织灌注参数读者间的ICC良好(ICC分别为0.60和0.78)。索拉非尼怎么购买呢？在老挝东盟多少钱？详情请扫码咨询：