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在整个研究中,有48位患者可以评估反应评估。确认的ORR为41.7%。另外四名患者未证实部分反应(PR)。其中两个在第一次扫描中具有PR,然后在随后的扫描中具有进行性疾病(PD),两个在第一次扫描中具有PR,然后在进行确认性扫描之前就已过期。在以3 / RP2D剂量治疗的患者中,确认的ORR为44.4%(16/36)。在所有剂量水平下均观察到反应。在有反应者和无反应者中,先前治疗的中位数分别为2和1。中位缓解时间(mDOR)为4.3个月。中位随访7.1个月后,mPFS为4.2个月,mOS为8.5个月。
在接受RP2D剂量治疗的患者中,mDOR为5.3个月,mPFS为4.2个月和mOS为6.7个月(95%CI 4.6-12.6)。治疗研究者认为,由于持续的临床获益,有9名患者在治疗后继续进行治疗,奥拉帕尼治疗后的持续时间从3周到12个月不等。在探索性分析中,我们根据铂敏感性进一步评估了疗效。在34名铂敏感疾病患者中,确诊的ORR为47.1%,在14名铂耐药疾病患者中为28.6%。
在至少一个显示PR的患者中,铂敏感的患者(20例)的中位反应持续时间为4.2个月,铂耐药的患者(4例)为4.5个月。在铂敏感和耐药的患者中,mPFS分别为4.5个月和2.9个月,mOS为9.4个月和7.4个月。比较铂敏感和铂耐药患者的预后,在PFS(HR = 0.76,p = 0.400)或OS上没有观察到统计学上的显着差异,尽管这些人群的小规模限制了其功效为了在这项研究中发现显着差异。为了在实验室环境中对临床OT敏感性和耐药性进行建模,我们从试验的第一阶段中接受治疗的四名患者生成了一系列六个PDX模型。这四例患者均对OT有临床益处,RECIST的最佳反应为-61%,-50%,-41%和-28%,进展时间为6.8、5.5、3.9 ,分别为3.1个月。
这些患者分别接受了1、7、1和4种先前的治疗。这些患者在接受OT以及疾病进展时开发了PDX模型。对这6种PDX模型进行了5天周期的每日两次奥拉帕尼加每日替莫唑胺治疗。治疗后,将PDX肿瘤反应与其供体患者的反应进行了比较。为了量化肿瘤反应,我们测量了治疗后最大的肿瘤消退(最佳反应)和200%初始肿瘤体积的天数。通过这两个指标,PDX敏感性在模型生成时将患者肿瘤对OT的敏感性反映出来。
具体而言,来自初次接受OT治疗的患者的PDXs持续产生持久的部分反应,即MGH1518-1B和MGH1528-1,在所有小鼠中均完全消退,并且至少在80天内没有复发。 MGH1514患者有中等程度的肿瘤反应(-28%)和短暂的PFS(3.1个月);该患者参加OT研究时得出的相应PDX MGH1514-5显示出短暂的部分消退,随后为进展。相比之下,在接受OT进展时源自三名患者的PDX中,肿瘤显示出最小的反应,并且进展与媒介物治疗的对照组几乎相同。总的来说,这些数据使我们对PDX肿瘤准确地概括了其供体患者肿瘤的敏感性和耐药性充满了信心。
我们将该临床试验扩展到了来自22位患者的总共32个PDX模型。该小组中的其他26个模型并非源自接受过OT治疗的患者,而是未选择的连续衍生模型队列,其目的是代表在SCLC患者中看到的生物学多样性。该小组包括13位来自未接受过化疗的患者的模型和19位来自至少经过一线治疗的患者产生的模型。使用5天单周期治疗方案评估每个模型2至6个重复异种移植物的OT敏感性,并测量最佳反应和TTP来评估疗效。我们观察到了各个模型的一系列响应。
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