前列腺癌是一种异质性疾病，但是目前的治疗方法并非基于分子分层。我们假设具有DNA修复缺陷的转移性去势抵抗性前列腺癌对奥拉帕尼（利普卓）抑制聚二磷酸腺苷（ADP）-核糖）聚合酶（PARP）有反应。我们进行了一项2期试验，其中转移性去势患者每天两次用奥拉帕尼片剂治疗抗药性前列腺癌，剂量为400 mg。主要终点为缓解率，定义为根据《实体肿瘤缓解评估标准》 1.1版的客观缓解，或前列腺特异性抗原水平降低至少50％或循环中已证实降低肿瘤细胞计数从每7.5毫升血液中5个或更多细胞减少到每7.5毫升中少于5个细胞。针对来自法定肿瘤活检的样本进行了靶向的下一代测序，外显子组和转录组分析以及数字聚合酶链反应测试。
共有50例患者入选；全部接受过多西他赛的治疗，其中49（98％）接受阿比特龙或恩杂鲁胺，29（58％）接受卡巴他赛。在可以评估的49位患者中，有16位有反应（33％； 95％置信区间为20至48），其中12位患者接受研究治疗超过6个月。下一代测序在49位可评估的患者中，有16位（33％）在DNA修复基因中鉴定出纯合缺失，有害突变或两者兼有。在这16例患者中，有14例（88％）对奥拉帕比有反应，包括所有7例BRCA2丢失的患者和4例5例ATM畸变。生物标志物套件的特异性为94％。贫血和疲劳（6名[12％]）是最常见的3或4级不良事件，这一发现与奥拉帕尼的先前研究一致。前列腺癌是男性中最常见的癌症，并且是全世界男性中因癌症死亡的第六大主要原因。这种疾病的患者间分子异质性得到了公认。然而，迄今为止，治疗还没有分子分层。鉴定可预测的生物标志物对于为这种疾病提供更精确的治疗是有用的。
转移性，去势抵抗性前列腺癌可能具有干扰DNA修复的基因组畸变。这些畸变中的一些与对铂和聚二磷酸腺苷（ADP）-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性有关，这表明使用PARP抑制剂治疗可能会利用合成的致命相互作用。PARP参与DNA修复的多个方面，最近已批准PARP抑制剂奥拉帕尼治疗具有BRCA1 / 2突变的卵巢癌。
PARP抑制对患有转移性，去势抵抗性前列腺癌和有害种系BRCA2突变的男性具有持久的抗肿瘤活性。我们假设奥拉帕比在偶发的转移性病例中具有抗肿瘤活性，具有DNA修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌。在这项临床试验（TOPARP-A，前列腺癌抑制PARP的试验）中，我们用奥拉帕尼治疗了具有转移性，去势抵抗性前列腺癌的男性，从所有患者中获得了新鲜的肿瘤活检样品，以便从种系和体细胞中进行生物标志物研究DNA，包括外显子组和转录组测序，以阐明与该疾病对PARP抑制的敏感性相关的基因组畸变。
这项由研究人员发起的研究是由TOPARP方案开发小组设计的，并由癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会信托基金共同赞助。阿斯利康与美国国立卫生研究院癌症研究网络合作免费提供了奥拉帕尼和一些资金，但在该研究中没有其他作用。这项研究已在每个参与地点的研究伦理委员会以及药品和保健产品监管局的批准。它由一个独立的指导委员会和一个独立的数据监视委员会进行监督。数据由癌症研究所的临床试验和统计部门整理和分析，并由所有作者解释。手稿是第一作者和最后作者所写。所有作者均对手稿和说明书进行了审查，以确保数据的准确性和完整性以及对方案的研究保真度。合格的患者在组织学上已证实是转移性，去势抵抗性前列腺癌。如果您有需要购买奥拉帕尼，更多详情可咨询下方微信。
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