维奈托克是化疗药吗

　　在许多非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型中，B细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）过表达很常见。在NHL患者中进行了一项I期试验，以确定维奈托克（威托克）（一种选择性的，有效的，口服可生物利用的BCL-2抑制剂）的安全性，药代动力学和功效。

　　共有106名复发或难治性NHL患者每天接受一次维奈托克治疗，直至剂量递增和安全性扩展研究组以200至1200 mg的目标剂量进行疾病或产生不可接受的毒性。对于大多数处于剂量递增队列的患者和所有处于安全扩展期的患者，治疗应从3周的剂量增加期开始。

　　结果：NHL亚型包括套细胞淋巴瘤（MCL； n = 28），滤泡性淋巴瘤（FL； n = 29），弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL； n = 34），慢性淋巴细胞白血病引起的DLBCL（Richter转化； n = 7），Waldenström巨球蛋白血症（n = 4）和边缘区淋巴瘤（n = 3）。维奈托克通常耐受性良好。未观察到临床肿瘤溶解综合征，而三名患者记录了实验室肿瘤溶解综合征。据报告有103名患者（97％）出现治疗紧急不良事件，其中大多数严重程度为1至2级。据报道，有59例患者（56％）发生3至4级事件，最常见的是血液系统疾病，包括贫血（15％），中性粒细胞减少（11％）和血小板减少（9％）。总体缓解率为44％（MCL为75％； FL为38％； DLBCL为18％）。

　　结论：维奈托克对BCL-2的选择性靶向耐受性良好，并且NHL亚型之间的单药活性也不同。我们确定1,200毫克是FL和DLBCL未来研究的推荐单药剂量，而800毫克足以持续实现MCL的持久反应。正在进行包括组合疗法以提高反应率和持久性的其他研究。

　　通过抗细胞凋亡蛋白B细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）的过表达导致凋亡的失调是非霍奇金淋巴瘤（NHL）几种亚型生物学的基础。首先将BCL-2基因克隆到淋巴样细胞系中，发现它是惰性NHL最常见的形式，即滤泡性淋巴瘤（FL）。BCL-2在大约30％的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中也过表达，并且在套细胞淋巴瘤（MCL）中经常发现染色体区域18q21（包括BCL-2基因座）的扩增。

　　维奈托克是化疗药吗？维奈托克是一种高度选择性的BCL-2抑制剂，对FL，DLBCL和MCL细胞系以及at（14; 18）异种移植模型均具有有效活性。M12-175研究是维奈托克在患有复发性或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL； A组）或NHL（B组）的患者中进行的首次人体剂量递增试验。CLL组的结果显示出79％的缓解率，其中20％的患者完全缓解。最初的56例患者中有3例出现了临床肿瘤溶解综合征（TLS），这说明了CLL患者中维奈托克的效力。临床TLS被定义为在同一24小时内出现两个或多个代谢异常，以及肌酐水平升高，心脏节律不齐，癫痫发作或死亡。随着剂量增加时间表的调整，在另外60名CLL患者中不再发生临床TLS事件。维奈托克现在已获得美国食品和药物管理局的批准，可用于治疗患有17p染色体缺失的CLL患者，这些患者至少接受过一种治疗。

　　在总共106名患者中，有44％达到了客观缓解（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）。在所有组织学中均观察到反应，MCL的反应率最高（ORR，75％[CR，21％]）。在其他组织学中也观察到了显着的抗肿瘤活性，包括FL（ORR，38％[CR，14％]），DLBCL（ORR，18％[CR，12％]），DLBCL-RT（ORR，43％[无CR] ]），边缘区淋巴瘤（MZL； ORR，67％[无CR]）和Waldenström巨球蛋白血症（WM； ORR，100％[无CR]）。所有反应者首次反应的中位时间为42天（范围30到366天; MZL 36.5; MCL 38; DLBCL 39; FL 40; WM 74.5; DLBCL-RT 100天）。对于MCL，即使在≤800 mg的剂量下（ORR，76％，包括24％的CR率），也观察到客观反应，而在高于此剂量时，则没有更高的反应率。对于DLBCL，在所有剂量组中均观察到反应，但未确定疗效的特定剂量阈值。在FL中，较高的剂量（> 600 mg），尤其是在1,200 mg的剂量下，客观反应更为频繁（淋巴结反应，占44％；在1200毫克剂量时，反应较慢）。

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