乐伐替尼/仑伐替尼的免疫调节活性

　　血管生成抑制剂，例如乐伐替尼（仑伐替尼）和索拉菲尼，以及免疫检查点抑制剂（ICI）nivolumab，用于抗晚期肝细胞癌（HCC）的抗癌治疗。包含血管生成抑制剂加ICI的联合治疗是改善HCC患者临床获益的有前途的选择，并且正在进行临床试验。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种针对血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，KIT和RET的多受体酪氨酸激酶抑制剂）的抗肿瘤和免疫调节活性。

　　我们发现乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性在免疫缺陷小鼠中没有差异，但是乐伐替尼在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。乐伐替尼的抗肿瘤活性在具有免疫能力的小鼠中比在免疫缺陷的小鼠中更大，并且被CD8+T细胞耗竭所削弱。与免疫活性小鼠中的任一种单独治疗相比，乐伐替尼加抗PD-1抗体治疗导致更多的肿瘤消退和更高的应答率。单细胞RNA测序分析表明，使用有或没有抗PD-1抗体的乐伐替尼治疗可降低单核细胞和巨噬细胞群的比例，并增加CD8+T细胞群的比例。

　　这些数据表明，乐伐替尼具有免疫调节活性，与抗PD-1抗体联合治疗有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性并增强抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加上抗PD-1抗体的联合治疗值得进一步针对晚期HCC进行研究。

　　肝癌是从全世界癌症死亡的第二大常见原因与肝细胞癌（HCC）占原发性恶性肝癌的大约80％。尽管在亚洲和非洲，肝癌的发病率和死亡率相对较高（例如，中国约50％的病例和死亡），但在过去的几十年中，美国的肝癌的发病率和死亡率一直在上升。多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib），主要靶向Raf丝氨酸/苏氨酸激酶，血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β，FLT3，RET和KIT ，于2007年获准用于不可切除的HCC的治疗。从那时起，索拉非尼已被用作晚期HCC患者一线治疗的唯一循证全身治疗方案。然而，其总体结果并不完全令人满意（客观缓解率[ORR]，2％），并且对于改善针对晚期HCC的抗癌治疗的医疗需求尚未得到满足。

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR 1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT具有抗肿瘤和抗血管生成活性。临床前研究表明，乐伐替尼通过抑制VEGF和FGF信号通路具有有效的抗血管生成活性，并显示出在多种实体瘤模型（如甲状腺癌，肾细胞癌（RCC）和HCC）中的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼在全球范围内用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌，在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外，在美国和欧洲联盟（EU）之前使用VEGF靶向治疗后，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗已被批准用于转移性RCC。最近，在一项国际多中心临床试验中，与索拉非尼作为不可切除的HCC的一线治疗药物相比，乐伐替尼在总体生存率方面无劣变，在无进展生存期，进展时间和ORR方面均表现出色。根据该试验的结果，乐伐替尼最近在美国，欧盟，中国，日本和其他国家被批准用于一线治疗不可切除的HCC患者。

　　为了研究单独的乐伐替尼以及与抗PD-1 Ab联合使用对肝癌的抗肿瘤和免疫调节活性，我们利用了Hepa1-6小鼠HCC同基因肿瘤模型。我们首先通过在Hepa1-6模型中使用具有免疫能力和免疫缺陷的小鼠来比较乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性。然后我们评估了乐伐替尼治疗是否在免疫功能正常的情况下增强了抗PD-1 Ab的抗肿瘤活性。最后，我们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析研究了单独的乐伐替尼以及与抗PD-1 Ab联合使用对肿瘤免疫细胞群体的影响。

　　结果发现乐伐替尼的抗肿瘤活性取决于CD8+T细胞的存在，与乐伐替尼联合抗PD-1 Ab联合治疗相比，乐伐替尼与抗PD-1 Ab的联合治疗显着降低了肿瘤体积并显示出优异的抗肿瘤活性。 T细胞发炎的小鼠同种Hepa1-6 HCC肿瘤模型。这些结果表明乐伐替尼具有免疫调节活性，增强了其抗肿瘤活性，乐伐替尼加上抗PD-1 Ab的治疗可能是基于免疫的癌症治疗的有希望的组合策略。微信扫描下方二维码了解：