依鲁替尼/亿珂可抑制Bruton酪氨酸激酶

　　背景：　　

　　fda批准的小分子药物依鲁替尼（亿珂）是一种有效的靶向治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。依鲁替尼（亿珂）可抑制Bruton酪氨酸激酶(BTK)，这是一种参与B细胞受体信号转导的激酶。然而，依鲁替尼（亿珂）对脑内神经炎症反应的潜在调节作用尚未得到全面的研究。　　

　　方法：　　

　　BV2小胶质细胞分别用依鲁替尼（亿珂）(12M)或vehicle(1%DMSO)处理，然后用脂多糖(LPS;1磅g/ml)或PBS。采用RT-PCR、免疫细胞化学和亚细胞分离检测依鲁替尼（亿珂）对神经炎症反应的影响。此外，野生型小鼠依次注射依鲁替尼（亿珂）(10mg/kg,i.p.)或溶剂对照剂(10%DMSO,i.p.)，然后注射LPS(10mg/kg,i.p.)或PBS，免疫组织化学检测小胶质细胞和星形胶质细胞的激活情况。

　　结果：　　

　　依鲁替尼（亿珂）可显著降低脂多糖诱导的BV2小胶质细胞和原代小胶质细胞促炎细胞因子水平的升高，但对原代星形胶质细胞无效。依鲁替尼（亿珂）通过调节TLR4信号改变脂多糖诱导的促炎细胞因子水平。此外，依鲁替尼（亿珂）显著降低了脂多糖诱导的p-AKT和p-STAT3水平的升高，提示依鲁替尼（亿珂）通过抑制AKT/STAT3信号通路来减弱脂多糖诱导的神经炎症反应。有趣的是，依鲁替尼（亿珂）还通过抑制AKT信号通路降低了脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移。此外，注射依鲁替尼（亿珂）的野生型小鼠的小胶质细胞/星形胶质细胞活化和COX-2和IL-1促炎细胞因子水平显著降低。　　

　　依鲁替尼（亿珂）是一种不可逆的、选择性的小分子布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可穿过血脑屏障。BTK是B细胞受体功能和信号转导的关键调节因子，在多种B细胞恶性肿瘤中调节细胞存活和增殖。依鲁替尼（亿珂）的抗肿瘤活性已在体内和临床研究中观察到。根据最近的几项研究，依鲁替尼（亿珂）具有免疫调节作用。例如，依鲁替尼（亿珂）治疗小鼠可提高浸润性T细胞的抗肿瘤免疫反应。此外，Kondo等研究表明，慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者接受依鲁替尼（亿珂）治疗后，STAT3磷酸化水平和IL-10促炎细胞因子水平显著降低。依鲁替尼（亿珂）也是一种有用的治疗骨骼和自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎。Shinohara等研究表明，口服依鲁替尼（亿珂）通过靶向整合素通路抑制骨中破骨细胞的再吸收。然而，研究者还没有全面研究依鲁替尼（亿珂）是否调节大脑的神经炎症反应。　　

　　在本研究中，我们检测了依鲁替尼（亿珂）对小胶质细胞和星形细胞促炎反应的影响，发现依鲁替尼（亿珂）对这些细胞的神经炎症反应有不同的调节作用。TLR4/AKT/STAT3信号通路的降低进一步抑制了依鲁替尼（亿珂）下游的促炎细胞因子水平。此外，依鲁替尼（亿珂）通过调节AKT信号通路显著抑制脂多糖诱导的BV2小胶质细胞迁移。此外，注射依鲁替尼（亿珂）的野生型小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活显著降低，促炎细胞因子COX-2和IL-1的表达降低。这些数据表明依鲁替尼（亿珂）可以调节lps刺激的小胶质细胞和野生型小鼠的神经炎症反应。依鲁替尼（亿珂）在老挝东盟可以买到，详情请扫码咨询：