爱博新/哌柏西利的联合治疗

　　爱博新（帕博西尼、哌柏西利）是一种批准的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，用于治疗ER阳性和HER2阴性的乳腺癌患者。虽然视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）是CDK4 / 6的主要底物，是三阴性乳腺癌（TNBC）的潜在靶标，但尚未确定CDK4 / 6抑制剂在这种癌症中的有用性。这项临床前研究在体外和体内研究了爱博新和雷帕霉素（mTOR）激酶抑制剂MLN0128的双重哺乳动物靶点在雌激素受体（ER）阴性乳腺癌中的联合作用。

　　通过MTT分析和集落形成分析，研究了两种药物对三种TNBC细胞系（MB231，MB468和CAL148）以及ER阴性和HER2阳性细胞系（MB453）的联合作用。检查细胞周期测量以及与G1 / S过渡和mTOR途径相关的分子表达的变化。重要的是，将表达pRb的TNBC患者来源的异种移植物（PDX）模型用于评估该组合在体内的作用。

　　结果：爱博新和MLN0128的组合可协同抑制表达pRb的细胞系的增殖并诱导G1细胞周期停滞。蛋白质印迹分析表明，CDK4 / 6-pRb和mTOR途径受到这些治疗的抑制。与对照或单药治疗相比，在表达pRb的TNBC PDX中，联合治疗可显着抑制肿瘤生长。另外，联合治疗显着减少了Ki67阳性细胞的数量。

　　结论：我们揭示了爱博新和MLN0128在pRb + ER阴性细胞系和TNBC PDX模型中均具有协同的抗癌活性。我们的结果表明，这种联合治疗值得在临床环境中进一步研究。

　　爱博新是一种特异性CDK4 / 6抑制剂。当FDA在2015年批准的爱博新和来曲唑的组合，它被部署为一线治疗绝经后妇女的ER阳性和HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。爱博新的功效与其对CDK4 / 6活性的抑制有关。CDK4 / 6与细胞周期蛋白D形成复合物并磷酸化pRb（一种抑癌蛋白）。pRb的磷酸化使转录因子E2F从pRb-E2F复合物中解离。E2F靶向基因的后续表达在G1 / S过渡过程中起着重要作用。

　　通过防止pRb磷酸化和E2F靶向基因的转录，用爱博新处理可导致G1细胞周期停滞。重要的是，pRb的表达是CDK4 / 6抑制剂反应的关键。虽然pRb的表达的丧失已在TNBC被经常观察到，但它仍然在这些情况下[大约60％表示。此外，RB表达与预后不良化疗[后相关联。这样，预期CDK4 / 6-pRb轴将成为pRB阳性TNBC的重要治疗靶标。

　　尽管TNBC对细胞毒性药物敏感，但通常预后较差。对于TNBC患者，这种不良的前景可以部分归因于缺乏有效的靶向治疗。爱博新，一种CDK4 / 6抑制剂，在临床上具有良好的耐受性。结合激素疗法，已在许多针对ER阳性乳腺癌患者的临床试验中进行了研究。但是，据我们所知，很少有临床试验评估爱博新用于TNBC患者。TNBC药物的少数临床研究已将爱博新与紫杉醇或比卡鲁胺合用。

　　例如，爱博新和紫杉醇的组合显示出延长的肿瘤反应，但是还伴有3/4级嗜中性白血球减少症，这经常导致剂量减少或中断。这些结果促使目前正在进行的关于减少爱博新方案的1期研究。同样，目前正在招募1/2期临床试验，以研究爱博新和比卡鲁胺用于AR + TNBC的组合。

　　爱博新与其他药物（例如PI3K抑制剂）的组合也已被考虑。在大多数情况下，这样的方案毒性太大。例如，一项3期BELLE2随机研究研究了BKM120（泛亚型PI3K抑制剂）和氟维司群对晚期ER阳性HER2阴性乳腺癌绝经后妇女的疗效。BKM120的添加将无进展生存期（PFS）从5.0个月提高到6.9个月；但是该研究不支持使用BKM120，因为考虑到毒性，其益处不大。四个1期和2期临床试验已经研究了3种药物的组合-激素疗法，爱博新和PI3K抑制剂-用于ER阳性和HER2阴性的乳腺癌患者。但是，未评估TNBC患者。微信扫描下方二维码了解：