维奈托克/威托克在单药治疗和联合化疗或HMA时表现出活性

　　急性髓系白血病(AML)是一种老年人群疾病，在低甲基化药物(HMA)失败后生存率仍然很低。在AML中，BCL‐2抑制剂维奈托克（威托克）在单药治疗和联合化疗或HMA时表现出活性。在本病例系列中，我们在奥地利萨尔茨堡三级癌症中心的一个指定患者项目中使用维奈托克（威托克）对不适合进行强化化疗和HMA难治的继发性AML(sAML)患者进行治疗。2017年4月至2018年9月，7名sAML患者接受了维奈托克（威托克）治疗。7名患者中有2名在维奈托克（威托克）启动后达到完全缓解，PFS分别为505天和352天，另一名患者在维奈托克（威托克）启动后9天内达到完全清除外周血原细胞。　

　　在维奈托克（威托克）应答者中，我们记录了先前HMA治疗的原发性难治性疾病，2例患者有IDH1/IDH2突变，1例患者有早期骨髓增生性肿瘤。在维奈托克（威托克）应答者中发现了成髓细胞高BCL‐2和/或BIM表达，且应答者与总生存期显著相关(应答者:364天vs无应答者:24天，P=0.018)。维奈托克（威托克）单药治疗是安全的，并且能够在老年HMA治疗失败后引起继发性AML患者的持久反应。　　

　　2017年4月至2018年9月，7名复发/难治性AML患者在HMA治疗失败后在奥地利萨尔茨堡三级癌症中心接受维奈托克（威托克）治疗。数据截止时(10/19/2018)，所有7名患者均因病情进展而停止维奈托克（威托克）治疗，6名患者死亡。　

　　初诊断为AML的中位年龄为74岁，年龄在65-82岁之间。所有7例患者均被诊断为继发性AML:4例患者有先发性骨髓增生异常综合征(MDS)，2例患者在慢性骨髓增生性肿瘤基础上发生白血病转化，1例患者为先发性慢性粒细胞白血病。在接受维奈托克（威托克）治疗开始时，所有患者均出现HMA难治，在之前的低甲基化治疗中，平均PFS为222天(范围12‐325天)。维奈托克（威托克）启动的OS中值为55天(范围:15‐549天)。1例早期MDS患者和1例早期骨髓增生性肿瘤患者获得完全缓解，PFS分别为505天和352天。　　

　　尽管纳入该回顾性分析的患者数量有限，但与之前的研究相比，在治疗前的sAML中，维奈托克（威托克）单药治疗观察到异常长的反应时间。第三例患者从维奈托克（威托克）获得抗白血病疗效，并在第9天显示外周血细胞完全清除，但不符合IWG定义的反应标准，因为没有进行骨髓评估。记录了4名无反应者的快速疾病进展(维奈托克（威托克）开始后≤35天)。高BCL‐2和/或BIM表达确定了维奈托克（威托克）应答者，且应答者与较好的中位OS相关(应答者:364天vs无应答者:24天，P=0.018)。BCL‐2的高表达可能是所谓的BCL‐2上瘾的标志，该概念描述的情况是，表达高水平BH3‐only蛋白的细胞只有通过BCL‐2的过表达才能存活。这些细胞可能接近一个能被维奈托克（威托克）有效克服的阈值。　　

　　另一方面，高表达的pan‐BCL‐2‐抑制BH3‐only蛋白(如BIM)也可能表明维奈托克（威托克）的治疗窗口，因为其位移可能会克服MCL‐1依赖性保护。3个维奈托克（威托克）应答者中有2个具有IDH1或IDH2突变，已知这些突变降低了维奈托克（威托克）治疗时启动细胞凋亡的线粒体阈值，从而提高了应答率。这可能与BCL‐2家族的变化有关，但我们无法识别BCL‐2家族变化的统一模式。有趣的是，与HMA阳性反应者相比，从维奈托克（威托克）起始的原发性HMA难治性疾病患者的中位OS明显更长(126天vs15天；P=0.018)。在之前的AML研究中，WBC超过25G/L的患者被排除在维奈托克（威托克）治疗之外。尽管在维奈托克（威托克）启动时，基线WBC高达269G/L(范围0.7‐269G/L)，但我们没有观察到肿瘤溶解综合征。　　

　　综上所述，维奈托克（威托克）单药治疗在HMA治疗失败后的老年sAML患者中被证明是有效的，包括一名前骨髓增生肿瘤患者。4‐6周内出现明显的临床反应，这有利于在没有标准选择的患者中进行短期的维奈托克（威托克）试验。基线较高的BCL‐2和/或BIM表达可能识别出患者对维奈托克（威托克）治疗的反应。这些发现应该在未来的临床试验中得到验证。老挝东盟的维奈托克（威托克）多少钱一盒？详情请扫码咨询：