爱博新/哌柏西利联用阿那曲唑

　　细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6驱动雌激素受体阳性（ER +）乳腺癌中的细胞增殖。这项单臂II期新辅助试验（NeoPalAna）评估了CDK4 / 6抑制剂哌柏西利（爱博新）在原发性乳腺癌中的抗增殖活性，以此作为辅助研究的前奏。符合临床条件的II / III期ER + / HER2-乳腺癌患者接受阿那曲唑1mg /天，持续4周（周期0）（如果绝经前使用goserelin），然后在周期1天1中加用哌柏西利（1-21-2天，每天125mg） （C1D1）持续四个28天的周期，除非C1D15 Ki67> 10％，在这种情况下，患者由于反应不足而退出研究。

　　阿那曲唑一直持续到手术，这发生在哌柏西利暴露后3-5周。之后，患者在手术前立即接受了额外的10-12天的哌柏西利（周期5）治疗。分析了基线，C1D1，C1D15和手术的连续活检组织的Ki67，基因表达和突变情况。主要终点是完成细胞周期停滞（CCCA：中心Ki67 <2.7％）。

　　结果：招募了50名患者。将哌柏西利加入阿那曲唑后，CCCA率显着更高（C1D15为87％，而C1D1为26％，p <0.001）。哌柏西利增强了通过阿那曲唑单药治疗的细胞周期控制，无论腔亚型（A vs B）和PIK3CA状态如何，在广泛的临床病理和突变谱中均观察到了活性。在第5周期哌柏西利抑制了哌柏西利洗脱后手术中Ki67的恢复。耐药与非管腔亚型和持续的E2F靶基因表达有关。

　　结论：哌柏西利是一种对阿那曲唑耐药的早期乳腺癌的活性抗增殖药，但是，可能需要延长给药时间以维持其作用。哌柏西利是一种有效的CDK4 / 6选择性抑制剂，当与内分泌治疗相结合时，对内分泌敏感和耐药的管腔乳腺癌均发挥协同抗肿瘤作用。哌柏西利的患者激素受体阳性，HER2阴性转移性乳腺癌（加入对内分泌治疗显著改善的无进展存活（PFS）。

　　尚无哌柏西利联合内分泌治疗在早期疾病中的作用。因此，我们进行了新辅助II期试验，以确定在新诊断的临床II / III ER + / HER2-乳腺癌患者中将哌柏西利加到阿那曲唑中时的抗增殖活性，以此作为佐剂研究的前奏，并发现预测性生物标志物可能对确定合适的佐剂人群有用。

　　NeoPalAna试验证明，当仅对AI的反应不完全时，哌柏西利可以有效抑制管腔型乳腺癌。CC1（Ki67≤2.7％）在C1D15（添加哌柏西利后2周）达到87％（90％CI 75-94％），而4周后在C1D1达到28％（90％CI 17-41％）阿那曲唑单药治疗。该研究满足初级终点的整体人口和在两个PIK3CAWT（79％，90％CI 62-90％），和MUT队列（100％，90％CI 83-100％）。

　　LumA和LumB亚型均观察到CCCA率显着提高，并且抑制了细胞增殖，而与PIK3CA无关突变，更年期状态，肿瘤组织学和分级。在各种基因组背景下均观察到哌柏西利的功效，其中包括PTEN，TP53和RUNX1的体细胞突变，这些突变与内分泌抵抗有关。

　　值得注意的是，带有RB1p.E323fs移码突变的单个HER2-E肿瘤对哌柏西利的耐药性与临床前研究一致。发现对Kibo67敏感的哌柏西利肿瘤（C1D1> 2.7％，C1D15≤2.7％）在基线活检中有RB1突变，PD131（RB1p.A562P和p.S576 ）和PD203（RB1p.I532N –在后续时间点不存在）。尽管测序深度相对较高（92-400X），但在低VAF的情况下，RB1p.I532N在随后时间点消失的原因包括在空间上可能分开的活检中肿瘤内异质性，克隆进化响应处理或测序伪影。微信扫描下方二维码了解：