克唑替尼/赛可瑞与CDDP组合治疗引起肿瘤反应

　　用克唑替尼体外治疗几种人类或小鼠癌细胞系可以在24 h内诱导PD-L1蛋白的表达。在荷瘤小鼠中，克唑替尼（赛可瑞）增加了循环CD4 +或CD8 + T淋巴细胞上PD-1（和LAG-3，但没有CTLA-4和TIM-3）的表达。用（R）-克唑替尼与CDDP组合治疗小鼠引起肿瘤内PD-1，PD-L1和CTLA-4的mRNA水平增加。此外，克唑替尼单独或与CDDP一起可在浸润肿瘤的CD4+Foxp3-上诱导PD-1表达，但在带有耗尽标记ICOS的CD4 + Foxp3 +细胞中则不会诱导PD-1表达。结果，我们调查了免疫检查点封锁（ICB）是否能够改善治疗效果。为此，我们评估了克唑替尼，基于CDDP的化学疗法和双重ICB治疗与PD-1和CTLA-4靶向抗体的所有可能组合。 MCA205纤维肉瘤或s.c. TC1。基于ICD诱导可以使癌症对随后的ICB治疗敏感的考虑，从克唑替尼和CDDP治疗开始后，从给药后8天开始，通过三次注射CTLA-4和PD-1阻断抗体进行ICB。小分子。虽然免疫检查点抑制剂本身没有治疗作用，但ICB与（R）-克唑替尼（以及可选地与CDDP）的组合改善了治疗效果，导致s.c的> 60％完全消退。 MCA205纤维肉瘤和减少皮下腺瘤的生长。

　　接下来，我们将这种化学免疫治疗方案应用于已建立的原位TC1 Luc NSCLC。在基于生物发光的肺癌诊断中，给予小分子克唑替尼和CDDP，然后在一周后开始免疫治疗。由（R）-克唑替尼，CDDP和ICB组成的三联疗法的治愈率（评估为诊断性的肺部生物发光信号的完全消失）和长期存活率达到> 88％。值得注意的是，比较不同的免疫疗法（单独使用CTLA-4封锁，单独使用PD-1封锁或联合疗法）得出的结论是，PD-1（不是CTLA-4封锁）足以达到如此高的治愈率。 克唑替尼，CDDP和PD-1阻断剂的组合在另一种原位NSCLC模型（即胸腔内注射后形成的Lewis肺癌1（LLC1）肿瘤）中达到了100％的治愈率（15只小鼠中的15只）。

　　只有克唑替尼而不是（S）克唑替尼能够使TC1肺癌对PD-1阻滞剂敏感。通过克唑替尼，CDDP和PD-1阻断剂联合治疗已从原位TC1肺癌中治愈的小鼠对s.c. TC1肿瘤的再挑战。癌症患者不耐受同时给予克唑替尼和因肝毒性而导致的PD-1阻断。同样，在接受克唑替尼治疗一周后开始PD-1阻断时，接受此类药物同时治疗的小鼠表现出肝毒性迹象。这与（R）-克唑替尼（单独或与CDDP组合）在肝脏（但在其他组织中）暂时诱导PD-L1表达的能力相关。

　　总而言之，这些结果表明唑替尼可用于增强抗癌化学疗法的作用，以及对基于ICB的免疫疗法的后续反应。用克唑替尼治疗的非小细胞肺癌的发生率很低，因为这些癌症中只有1％发生了ROS1重排，而只有4-5％的ALK基因发生了重排。这类NSCLC患者通常是非吸烟者，患有腺癌，已经在第一线接受克唑替尼治疗（仅适用于ALK阳性癌症），一旦肿瘤对克唑替尼产生耐药性并复发，则应使用其他TKI抑制剂（如赛立替尼）。

　　通常，克唑替尼耐药性伴有ALK的继发突变，ALK融合基因的扩增或其他致癌激酶（如KIT或EGFR37）的异常激活。尽管克唑替尼偶尔会介导针对具有活化MET突变的NSCLC的作用，但对于缺乏可能被克唑替尼38抑制的致癌激酶的NSCLC而言，它通常无效。因此，现有证据表明克唑替尼通过抑制ALK，ROS1或MET介导其抗肿瘤作用而作用于靶标。在此，我们建议克唑替尼也具有脱靶作用，这种作用在基于顺铂的化学疗法中变得明显可以利用它来治疗不包含任何标准克唑替尼靶向药物的非小细胞肺癌。