非小细胞肺癌中克唑替尼/赛可瑞诱导的免疫原性细胞死亡

　　免疫原性细胞死亡（ICD）将垂死的癌细胞转化为治疗性疫苗，并刺激抗肿瘤免疫反应。在这里，我们揭示了无偏倚的筛查结果，该筛查确定了高剂量（10μm）的克唑替尼（赛可瑞）是一种ICD诱导的酪氨酸激酶抑制剂，与非ICD诱导的化学疗法（如顺铂）结合使用时，具有优异的抗肿瘤活性。顺铂和高剂量克唑替尼的组合可在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中诱导ICD，并有效控制不同的（可移植的，致癌物或致癌基因诱导的）原位NSCLC模型的生长。这些抗癌作用与增加的T淋巴细胞浸润有关，并被T细胞耗竭或干扰素-γ中和所消除。克唑替尼加顺铂可导致肿瘤中PD-1和PD-L1的表达增加，并与NSCLC对用PD-1抗体进行免疫治疗的强烈敏感性相关。因此，常规疗法与克唑替尼一起进行的序贯联合治疗，然后进行免疫检查点阻断，可能对NSCLC有效。

　　几种可药物致癌基因是酪氨酸激酶，由于突变或基因扩增而被激活。因此，已经开发了针对此类酪氨酸激酶的小抑制分子和抗体（当它们在细胞表面表达时），并已引入临床。确实，针对癌基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如cABL（在费城染色体阳性慢性髓性白血病（CML）中激活），BRAF（在黑色素瘤中激活），ERBB2（在部分乳腺癌中激活），EGFR（在非小细胞肺癌的相当大一部分中被激活，NSCLC），KIT（在胃肠道间质瘤中被激活，GIST）5或VGFR（在肾癌等中被激活）已被批准用于常规癌症治疗耐心。

　　抗肿瘤TKIs的发展很大程度上受到细胞自主观点的驱动，即癌症是遗传和表观遗传的细胞疾病，（ii）抗癌药物应针对转化细胞的特定特征以消除它们或减少其生长。然而，与这一愿景不一致的是，伊马替尼甲磺酸盐，这是第一种被引入常规实践的TKI，最初用于CML的治疗（如果对ABL激活易位或KIT的激活突变呈阳性），后来对表达GIST的已激活事实证明，KIT5通过刺激NK和T细胞介导的抗癌免疫反应来介导其作用（部分）。

　　确实，在GIST的治疗中，NK细胞活化的信号和NK细胞活化受体的同工型表达模式构成了准确的生物标记物，这些标记物预测了治疗终止后的长期结果。因此，伊马替尼是一种TKI，除了直接作用于恶性细胞外，它还可能通过抑制树突状细胞（DC）10表达的未突变KIT来刺激细胞免疫系统。伊马替尼和靶向ABL和KIT的第二代TKI的成功在多大程度上可归因于直接作用和免疫依赖性作用，这确实是一个争论的话题。重要的是，其他TKI也已显示出可刺激抗癌免疫反应，因为它适用于索拉非尼和依鲁替尼等。

　　还已知诸如蒽环类，奥沙利铂，紫杉烷和环磷酰胺等化学治疗剂可通过间接的，依赖免疫的机制介导其部分抗癌作用。这些细胞毒素会导致细胞死亡，然后是死前应激反应，从而使癌细胞发出使免疫系统可检测到的信号。这种“免疫原性细胞死亡”（ICD）的特征是自噬反应，使细胞在凋亡的起泡阶段或坏死过程中释放ATP15，以及内质网（ER）应激反应（eIF2α磷酸化为一个显着的标志）导致钙网蛋白（CALR）暴露在细胞表面。 ATP充当表达嘌呤能受体的DC前体的趋化因子，而CALR充当“进食我”信号，以促进DC19吞噬垂死的癌细胞部分的吞噬作用。细胞死亡还与细胞质蛋白膜联蛋白A1的趋化因子，以确保DC与垂死细胞形成突触）的释放有关20以及核蛋白高迁移率组框1（HMGB1，通过激活Toll样受体4（TLR4）作为DC成熟因子）。已经获得支持ICD以及上述每个配体和受体的重要性的临床证据，这意味着缺乏ICD功能的恶性细胞（例如自噬，CALR和HMGB1）或FPR1或TLR4缺乏的宿主已经减少。现在克唑替尼的效果也是非常的不错，如果您有需要购买，更多详情可咨询下方微信。