在进行生物标记研究筛选时，从32名患者中收集了31名外周血标本。在22例有足够质量样本的患者中，在第一次给药前对BCL-2家族蛋白表达进行了评估。另外9例患者的标本由于质量不高(n=6，其中3例为CR/CRi患者)或缺乏肿瘤细胞(n=3，其中1例为CR/CRi患者)，分析失败。随着研究时间的推移和骨髓母细胞数量的减少，我们回顾性评估了母细胞中表达BCL-2、BCL-XL的肿瘤细胞百分比和BCL-2/BCL-XL的比例，目的是基于蛋白表达确定BCL-2家族敏感或耐药指数。
如果肿瘤细胞表达BCL-2≥35%，BCL-XL蛋白<40%，则将患者归类为BCL-2家族敏感蛋白指数(SupplementaryFig.S1)。BCL-2蛋白可检测表达<35%的肿瘤细胞和/或bb040%可检测BCL-XL蛋白表达的患者被归类为BCL-2家族耐药蛋白指数。22例(27%)患者中有6例BCL-2家族敏感蛋白指数；患者蛋白bcl-2家族敏感指数在维奈托克（威托克）筛查经历长时间治疗(P=0.0381通过魏克森讯号等级测试)。
BH3谱分析是一种功能分析方法，可用于探测抗凋亡的BCL-2家族蛋白与其促凋亡对应蛋白之间的相互作用，以确定BCL-2家族依赖关系。我们评估了BH3谱分析结果是否与维奈托克（威托克）的临床反应相关。用一系列BH3肽段对18例预处理骨髓活检或外周血标本进行BH3谱分析；12个样品通过质量控制标准进行数据分析(>50%解冻后生存能力；线粒体细胞色素c对HRK肽的释放显示BCL-XL依赖，对MS1肽的释放显示mcll-1依赖，对不良肽的释放显示BCL-2和/或BCL-XL依赖。将BAD(BAD-HRK)引起的细胞色素c释放量减去HRK引起的细胞色素c释放量，得到了选择性BCL-2依赖性的粗略指标。
线粒体细胞色素c对维奈托克（威托克）的释放与BAD-HRK引起的释放相关(P=0.0002)，表明维奈托克（威托克）的成髓细胞线粒体内的靶向活性。成髓细胞线粒体在体外直接暴露于维奈托克（威托克）引起的细胞色素c释放量与持续时间相关性较弱(P=0.0607)。虽然没有统计学意义，但这一结果与体内维奈托克（威托克）的线粒体作用机制是一致的。AML细胞依赖于抗凋亡蛋白BCL-XL(HRK肽，P=0.0072)或抗凋亡蛋白mcl1(使用MS1肽，P=0.0231)与维奈托克（威托克）日相关。由于依赖于MCL-1或BCL-XL预测维奈托克（威托克）治疗的短期时间，我们询问是否可以通过将HRK的响应与MS1的响应进行算法加来做出更好的预测(P=0.0049)。这一事后指标是服用维奈托克（威托克）超过30天的良好二元预测因子；接收机工作特性曲线下面积(AUC)为1.0。
安全
急性髓性白血病患者普遍耐受维奈托克（威托克）单药治疗。所有患者均报告了治疗引发的AEs。任何级别最常见的AEs为恶心、腹泻、低钾血症、呕吐和头痛。最常见的3/4级ae是发热性中性粒细胞减少症、低钾血症、肺炎、低血压和尿路感染。有27例(84%)患者报告了严重的AEs，其中发热性中性粒细胞减少最为常见(10/32，31%)。没有发生肿瘤溶解综合征(TLS)。感染的发生率与该患者人群的预期一致。电解质异常与TLS预防和抗真菌药物的辅助治疗相关。
未发现需要降低维奈托克（威托克）剂量的AEs。8/32例(25%)患者发生维奈托克（威托克）中断。其中6例发生了AEs；4名是3/4年级，2名是1/2年级。有2例3/4级腹泻事件和2例3/4级发热性中性粒细胞减少症通过维奈托克（威托克）给药中断处理。此外，一个病人有骨髓衰竭和一个病人有疾病进展。其他发热性中性粒细胞减少的事件采用标准护理处理(n=9)。
药物动力学
多次给药800mg维奈托克（威托克）后，血浆浓度在6小时(4-8)达到峰值，24小时给药间隔期间(AUC0-24)的平均(CV%)最大血浆浓度(Cmax)、血浆谷浓度(1.43(134))和曲线下面积(AUC)分别为3.74(48)°g/mL、1.43(134)°g/mL和61.6(69)°g•h/mL。本研究中的维奈托克（威托克）暴露与首次在复发/难治性CLL或非霍奇金淋巴瘤患者中观察到的维奈托克（威托克）研究结果一致(12，18)。维奈托克（威托克）IC50在原发性AML患者成髓细胞样本中<10nM(0.0087mol/mL)，在敏感AML细胞系中<100nM(0.087mol/mL)。维奈托克（威托克）在我国可以买到吗？小编推荐大家购买老挝东盟的维奈托克，详情请扫码咨询：
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