维奈托克/威托克的临床数据

　　自从1980年代末发现细胞内蛋白B细胞淋巴瘤2（BCL2）作为细胞存活的主要促进剂（抗凋亡）以来，它一直被认为是癌症治疗的诱人靶标。但是，针对蛋白质与蛋白质相互作用的挑战将适合目的的分子的发现推迟到2000年代中期。从那时起，已经开发出了一系列抑制BCL2与凋亡机制（所谓的BH3模拟物）相互作用的高亲和力有机小分子。维奈托克（威托克）是第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，可用于治疗先前接受治疗的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者，该患者的第17号染色体缺失。

　　基于有希望的临床前数据和对维奈托克的先前经验，首次临床测试发生于标准治疗难治的CLL（及相关疾病，小淋巴细胞性淋巴瘤）患者。维奈托克在首次暴露后8-24小时内诱导淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低。符合其预期机制-的行动，通过维奈托克引发细胞死亡是细胞凋亡。在第一次口服剂量后6和24小时收集到的循环CLL细胞显示胱天蛋白酶激活和细胞膜磷脂酰丝氨酸暴露。通过分析缺乏TP53功能的CLL的反应，通过删除一个TP53等位基因并突变另一个等位基因，证实了这一预测。二者在体外敏感性和体内初始响应维奈托克是CLL的亚组之间没有区别正常或异常调节TP53功能。

　　维奈托克的临床数据

　　维奈托克于2011年6月开始临床试验，2016年开始正式接受同行评审。目前，已经公布了维奈托克单药治疗复发或难治性CLL患者的I和II期临床试验。我进行的首次人为剂量递增研究招募了116名患者，其中大多数患者接受了严格的预处理，并且对最近的治疗无效。该试验确定了400 mg每天一次作为维奈托克的II期推荐剂量，并报告了在广泛剂量范围（50–1,200 mg）中具有显着的抗CLL活性。随后，开始了复发性或难治性del（17p）CLL患者连续400毫克/天的静脉使用维奈托克的II期试验。

　　维奈托克在所有组织区室中均显示出针对CLL的实质性细胞毒活性。根据国际研讨会关于CLL 2008的标准进行评估，无论是否使用维奈托克，I期的所有患者中有79％达到了客观缓解。在20％的患者中观察到完全缓解。尽管没有系统地进行，但在所有患者中，有5％的人通过敏感的流式细胞术对骨髓中的最小残留疾病（MRD）阴性。在临床表现通常与化学免疫治疗反应不良相关的患者中，客观反应是常见的，包括年龄较大，氟达拉滨难治性和染色体17p或染色体11q的缺失。同样地，在II期临床试验的患者只进行与德尔（17P）CLL，独立评审委员会评估的客观反应在所有患者中的79％的记录。

　　无论CLL是否对先前的氟达拉滨治疗无效或在TP53的其余等位基因中是否存在有害突变，应答率均相似。在第二阶段，完全缓解的文件记录较少，但这很可能是由于随访时间较短。在I期试验中，完全缓解的中位时间为6个月，其中几例患者在连续治疗> 18个月后才达到这种缓解深度。II期临床试验发表后的中位随访期仅为12个月。至于I期试验，从II期试验开始就没有系统地收集MRD。45名外周血MRD测试阴性的患者中有18名阴性，其中6名骨髓MRD阴性。

　　总体而言，这些数据表明，维奈托克单一疗法可在大多数先前接受过CLL /小淋巴细胞淋巴瘤治疗的患者中引起反应，并且多达五分之一的患者在接受持续治疗后可完全缓解。少数人的反应是MRD阴性。在更成熟的I期试验中测试的剂量范围以及II期随访的不成熟性阻碍了对反应持久性的正式确定。对于在第一阶段试验中每天接受400 mg /天的患者，对反应持久性的15个月估计值为75％（95％置信区间= 58-86），而在第二阶段的12个月估计值为85％（ 95％置信区间= 75–91）。在两项研究中，完全缓解的患者比部分缓解最佳的患者进展的可能性较小。在部分反应者和无反应者中，进展的风险是连续的，并且在某些患者中表现为向侵袭性淋巴瘤的里氏转化。相比第二阶段试验（10％），后一种现象在第一阶段研究（占所有研究参与者的16％）中更为常见。微信扫描下方二维码了解更多：