单剂乐伐替尼/仑伐替尼具有可管理的毒性

　　肝细胞癌(HCC)占全世界原发性肝癌发病的90%。乐伐替尼，一种多激酶抑制剂，被批准用于放射碘难治性分化型甲状腺癌。在这个阶段2的研究，通过logistic回归分析探讨了在第1周期中导致停药或减少剂量的治疗紧急不良事件与使用乐伐替尼之间的关系。接收器工作特性分析用于调查乐伐替尼暴露的最佳截止值和体重，以确定早期剂量调整的高危人群。　　

　　最后的药代动力学模型包括体重对表观清除率和体积的影响。稳定状态下的血浆浓度-时间曲线(AUC)下乐伐替尼面积与体重之间的关系表明，HCC患者体重下降时，其AUC增加。暴露-反应关系被观察到，较高的乐伐替尼AUC和较低的体重导致早期停药或减少剂量。体重和乐伐替尼AUC的最佳截止值分别为57.8kg和2430ng.h/mL，以预测早期停药或减量的高危组。因此，对于≥60kg和<60kg的A类HCC儿童肝细胞癌患者，我们建议起始剂量分别为12‐mg和8‐mg。　　

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，它选择性地抑制血管内皮生长因子受体1至3的激酶活性，以及其他促血管生成和致癌途径，包括成纤维细胞生长因子受体1至4、血小板源生长因子受体抑制以及RET和KIT原癌基因。　　

　　24毫克一旦应承担每日应承担(QD)剂量的单量剂乐伐替尼被探索的最大耐受剂量，确定安全、耐受性、药代动力学(PK)和药效学特性，生物标志物，抗肿瘤功效乐伐替尼剂量水平的范围在全球第一阶段项目主体与实体肿瘤三种不同剂量时间表。单剂乐伐替尼具有可管理的毒性，并且在这些1期研究中均显示出抗肿瘤活性。　　

　　体外和体内研究表明，乐伐替尼主要在肝脏代谢。在人肝微粒体中，细胞色素P450(CYP)3A4是参与CYP介导的乐伐替尼代谢的主要CYP亚型(Eisai数据档案)。一项对乐伐替尼在肝功能正常或轻度、中度或严重肝损伤的患者中的PK特性的研究发现，对于那些有严重肝病的患者，需要减少剂量。由于HCC患者并发肝脏疾病的高毒性发生率，建议对这些患者评估起始剂量。　　

　　因此，一项乐伐替尼的多中心、开放标签、一期研究(研究202；研究人员在该人群中进行了22次研究，以确定适合HCC患者的特定乐伐替尼剂量。该研究包括1期剂量递增研究和2期扩展研究。最大耐受剂量确定第一阶段研究的一部分12毫克QD在4周周期连续安排科目与孩子必经普类A.22推荐阶段2剂量一半的批准剂量与放射碘检测耐火材料学科分化甲状腺癌。因此，我们在2期扩张研究中使用乐伐替尼（仑伐替尼）12mgQD对a类儿童HCC患者进行了研究。本研究报道了有前景的抗肿瘤活性，平均时间7.4个月的进展和客观反应率37%的基于独立放射审查/修改响应评估标准固体Tumors.23最大耐受剂量的确定是基于假设最大的功效是容忍dose.24最高的实现。　　

　　为了确定HCC受试者的最佳治疗剂量，许多其他分子靶向药物已经在1期和2期研究中进行了测试，但在3期试验中其主要终点均失败。推测这些3期研究失败的原因之一是毒性的高发生率。因此，推荐治疗剂量的最大耐受剂量有时并不是肿瘤靶向药物的最佳选择。在维持疗效和降低毒性之间的良好平衡对于患有hcc的受试者尤其必要。　　

　　尽管肝癌的二期扩张期研究显示，通过剂量调整可以控制有希望的抗肿瘤活性和毒性，但约74%的肝癌患者接受乐伐替尼（仑伐替尼）12mgQD治疗时，需要将剂量降低到8mg。据报道，低体重和高乐伐替尼（仑伐替尼）暴露可能是早期剂量调整的危险因素，这是通过本二期扩大研究的探索性分析确定的。乐伐替尼在老挝东盟和老挝第二药厂的哪个好些？详情请扫码咨询：