帕博西尼/哌柏西利的药代动力学和初步疗效

　　在日本患者中进行的这一I期研究评估了高度选择性和可逆的口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）的安全性，药代动力学和初步疗效，该药物可作为实体瘤的单一疗法（第1部分），并与来曲唑联合应用作为优选药物。绝经后雌激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌的临床治疗（第2部分）。

　　第1部分每天评估一次帕博西尼 100和125 mg（连续3周/停药1周；每组n= 6），以确定耐受剂量。第2部分评估了帕博西尼的耐受剂量（125 mg）加来曲唑2.5 mg（n= 6）。常见的与治疗有关的不良事件是中性粒细胞减少症（所有级别/ 3/4级）：100 mg，83％/ 67％；125 mg，67％/ 33％；帕博西尼加来曲唑100％/ 83％。较重的化学疗法预处理可能导致100 mg剂量的中性粒细胞减少症发生率更高。

　　帕博西尼暴露剂量较高，分别为125和100 mg（在给药间隔[τ]下血浆浓度-时间曲线下的平均面积：1322vs547.5 ng·h / mL [单剂量]，2838vs1276 ng·h / mL [多剂量] ]；平均高血浆浓度：104.1vs41.4 ng / mL [单剂量]，185.5vs77.4 ng / mL [多剂量]）。半衰期为23-26小时。帕博西尼和来曲唑之间没有药物相互作用。在第1部分中，有4例患者病情稳定（其中一名直肠癌[100 mg]和一名食管癌[125 mg]患者≥24周）；在第2部分中，有2名患者部分缓解，另2例疾病稳定（均≥24周）。帕博西尼耐受剂量为125 mg（时间表3/1），是日本患者推荐的单一疗法和来曲唑联合疗法的推荐剂量。

　　帕博西尼（PD‐0332991）是一种有效且高度选择性，可逆的口服细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂，可阻断细胞周期从G1到S期的进程，从而阻止DNA合成。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制4/6被认为具有广泛的适用性的晚期癌症的治疗。在雌激素受体阳性（ER +）管腔乳腺癌细胞系中，帕博西尼被证明可阻止肿瘤细胞的生长，并抑制成视网膜细胞瘤蛋白的过度磷酸化，并且与他莫昔芬联合使用时也表现出协同的抗肿瘤活性。

　　目前，内分泌疗法如他莫昔芬，氟维司群和芳香酶抑制剂是ER +晚期或转移性乳腺癌妇女的标准治疗方法。但是，许多患者对这些疗法产生抵抗力。一项随机II期临床试验（PALOMA-1 / TRIO-18）评价了帕博西尼（125 mg每天一次）与芳香酶抑制剂来曲唑（2.5 mg每天一次）联合单独使用来曲唑作为绝经后ER +患者的一线治疗，人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌。

　　与来曲唑单药治疗组相比，联合治疗组的无进展生存期（PFS）明显更长：中位PFS为20.2个月，10.2个月（危险比0.488； 95％置信区间0.319-0.748；单面P= 0.0004）。帕博西尼加来曲唑的耐受性一般良好，患者常见的是发展为简单的中性粒细胞减少症。

　　基于这种令人鼓舞的活性和耐受性，但在日本患者中缺乏使用帕博西尼的临床经验，设计了一项I期研究来评估帕博西尼作为单一药物在日本固体患者中的安全性，药代动力学（PK）和初步疗效肿瘤并与来曲唑联合用于日本绝经后ER + / HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗。

　　在第1部分中，每天一次服用帕博西尼 100或125 mg，在给药后±2小时内口服，不食用任何食物或饮料（水除外），并连续3周/ 1周停用方案， 28天的治疗周期；不允许患者内剂量递增。对于第1周期（仅在第1部分中），有一个PK导入阶段，其中在第1周期第1天的前7天给予单剂。在第2部分中，以第1部分中确定的MTD给予帕博西尼（给定）每天一次）加来曲唑；来曲唑应连续服用（或在帕博西尼给药中断的情况下单独服用）。如果根据预定的剂量修改标准发生了与药物相关的毒性反应，则在第1部分和第2部分中，帕博西尼的剂量应被中断或减少。帕博西尼的可用剂量为每天一次75 mg。微信扫描下方二维码了解更多：